EGFR-TKIs受体的非小细胞肺癌患者的生存时间

对于表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的非小细胞肺癌 () 患者，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是标准的一线疗法，而第一代、第二代和第三代 EGFR- TKI 已获批准。列出 [1]。然而，如何选择EGFR-TKI的治疗顺序，以最大限度地延长患者的生存时间，目前尚无定论。在临床工作中，不仅一线 EGFR-TKI 治疗的疗效，而且后续治疗方案的可用性也是一个重要的考虑因素 [1,2]。

EGFR-TKI如何选择最佳治疗顺序，一线治疗的疗效和后线治疗的可及性是两个需要考虑的因素

多项头对头临床研究表明，与第一代 EGFR-TKI 相比，第二代和第三代 EGFR-TKI 显着提高了 EGFR 突变患者的生存获益 [3-5]，但仍有与第三代 EGFR-TKI 相比，缺乏第二代 EGFR-TKI。TKI 一线治疗的头对头研究 [1]。因此，第二代和第三代EGFR-TKI的疗效差异尚不清楚。

不同代EGFR-TKI在一线治疗后耐药机制存在差异。第三代EGFR-TKI的耐药机制复杂。高达60%的患者耐药后无继发突变或其他原因，耐药机制尚未明确（图1），这使得三代EGFR-TKI后的后线治疗成为可能耐药性充满挑战[2,6].第三代EGFR-TKI较常见的耐药机制为MET扩增和突变,MET与EGFR联合抑制可能是第三代EGFR-TKI耐药后靶向MET扩增的治疗策略一代 EGFR-TKI，但指南不推荐化疗以外的其他后续治疗方案 [1,2,6]。因此，第三代EGFR-TKI在一线治疗耐药后，后期治疗的标准必然是化疗。但在一线/二代EGFR-TKI对一线治疗耐药后，突变率可达50%~70%，而奥希替尼已成为标准的二线治疗药物[1,6 ] 能较好地解决一、二代EGFR-TKI的大部分耐药问题。

图1.三代EGFR-TKI一线治疗后耐药机制

综上所述，虽然EGFR-TKI对晚期患者的最佳治疗顺序尚无定论，但一、二代EGFR-TKI相对明确的耐药机制和后线治疗策略可以帮助晚期EGFR突变患者获得更长的治疗时间。长期结果。EGFR-TKI的生存信心增强，现实世界中EGFR-TKI序贯治疗策略探索取得新进展。

从真实世界研究中探索 EGFR-TKI 的序贯治疗策略

EGFR TKI序贯治疗研究现状

目前，比较 EGFR-TKI 序贯治疗方案的临床试验数据有限[6]。值得注意的是，阿法替尼加奥希替尼（“2+3”）方案在 EGFR 突变患者中显示出潜在的临床益处，并在研究和研究中为 EGFR 突变患者带来了长期益处。存活。

研究[7]是一项在全球10个国家开展的观察性、多中心回顾性研究，也是全球首个评估晚期患者靶向治疗顺序的真实世界研究。研究对象为：接受阿法替尼治疗的EGFR经典突变（/）患者，对一线治疗耐药并在接受晚期奥希替尼二线治疗后发生获得性突变的患者，结果显示总体中位OS人群为 37.6 个月，其中亚洲患者的中位 OS 达到 44.8 个月，亚洲突变患者的中位 OS 达到 45.7 个月（接近至 4 年）。

研究[8]是在全球9个国家和地区进行的另一项非干预性全球多中心研究，包括常规接受一线阿法替尼和二线奥希替尼治疗的EGFR经典突变（或）患者，大部分患者为亚洲人 (61.8%)。结果显示，总体人群中位OS为36.5个月，亚洲患者中位OS最长，达到42.3个月；亚洲突变患者的中位 OS 甚至更高。长达43.8个月，重新验证研究结果。

随着研究和研究的发展，越来越多的关于EGFR-TKI序贯治疗策略的研究正在探索之中。一项德国研究比较了一线阿法替尼继以奥希替尼和一线奥希替尼治疗 EGFR 突变阳性患者的随机、开放标签、IV 期研究 ()。同样，另一项比较达克替尼后加奥希替尼/化疗与奥希替尼后加达克替尼/化疗的研究 () 也在积极进行中 [8]。一项正在进行的 II 期研究 ( ) 将前瞻性评估一线吉非替尼继奥希替尼与一线奥希替尼治疗的策略 [6]。

亚洲人群“2+3”序贯治疗新牌照公布，突变患者中位OS超过5年

2021 年韩国肺癌学会 (KALC) 年会公布了对接受阿法替尼和奥希替尼治疗的亚洲 EGFR 突变患者的研究和研究的汇总分析结果 [9]。共有168名患者被纳入分析，其中大部分是韩国人（52%）和日本人（21%）；10% 来自中国台湾。研究的主要终点是 TTF（定义为从第一次阿法替尼剂量到最后一次奥希替尼剂量或死亡的时间）；次要终点是 OS、一线和二线治疗的持续时间。

结果：168例患者的中位TTF为30.0个月（阿法替尼14.5个月；奥希替尼11.1个月），中位OS​​为45.2个月，所有患者的 2 年和 3 年 OS 率分别为 81% 和 63%（图 2）.

图 2. 总体人群的 TTF（左）和 OS（右）结果

在亚组分析中，突变患者的临床获益更好，所有 109 名突变患者的中位 TTF 为 31.2 个月，中位 OS 为 63.5 个月（超过 5 年） . )（图3）；其他亚组患者的临床获益见图4。

图 3. TTF（左）和 OS（右）导致突变种群

图 4. 每个子组中的 TTF 和 OS 结果

本研究结果提示阿法替尼+奥希替尼的“2+3”序贯治疗策略适用于亚洲EGFR突变患者，尤其是有突变的患者。那么，如何在治疗初期确定“2+3”序贯治疗的优势人群就显得尤为重要。

探索“2+3”序贯治疗的适用人群

来自意大利的一项观察性回顾性研究 [10] 分析了 235 名在第一代或第二代 EGFR-TKI 后进展的 EGFR 突变患者，旨在寻找获得性突变的临床病理学预测因子。其中，120 名 (51%) 患者的突变经液体活检或组织活检证实。

研究发现年龄P=0.019）和突变（P=0.015）对一线EGFR-TKI治疗反应良好（P=0.02 3） 与疾病进展时的阳性突变显着相关。

在 2021 年欧洲医学肿瘤学会 (ESMO) 大会上发表的另一篇摘要 [11] 探讨了 EGFR-TKI 一线治疗与奥希替尼二线治疗在现实世界中的预后价值。本研究共纳入2016-2020年在四川大学华西医院接受治疗的198例EGFR突变患者。所有患者在对一线EGFR-TKI治疗耐药后接受了奥希替尼作为二线治疗。

结果显示，一线EGFR-TKI的PFS是二线奥希替尼疗效的预测因子（HR，95%：0.970，0.948~0.993； P= 0.011）：与 PFS 小于 13 个月的患者相比，EGFR-TKI 一线治疗且 PFS 大于 13 个月的患者在奥希替尼作为二线治疗的预后更好（中位 PFS：17.0 个月 vs. 10.2 个月；P=0.009）。

综上所述

为了探索EGFR-TKI的最佳治疗顺序并最终延长患者生存期，现实世界的研究和研究层出不穷。这两项研究的最新联合分析进一步表明，“2+3”序贯治疗策略适用于EGFR突变。亚洲患者，尤其是那些有突变的患者。未来，不同序贯治疗方案的研究和探索有望找到EGFR-TKI的最佳治疗顺序，为临床实践提供更有力的证据。

参考

[1] 沙阿，F。对于 EGFR - Non-Cell Lung：A 的。临床肺。2020 年 5 月；21(3):e216-e228.

[2] 维拉，。在 EGFR – 非细胞肺：和成本。上午 J 系统。2020 年 9 月 4 日；77(18):1466-1476.

[3] Park K、Tan EH、O' K 等人。如 - 与 EGFR - 非细胞 (LUX-Lung 7): a , open-, . 2016; 17:577-89

[4] 吴以礼，Y，周雪，等。与 EGFR 一样——非细胞肺 ( 1050): a , open-, 3. 2017;18:1454-66

[5] JC, Ohe Y, J 等人。在EGFR-非细胞肺中。N Engl J Med 2018；378:113-25

[6]等人。为 与 EGFR 。临床肺。2021 年 10 月 25 日；-7304(21)-4.

[7] MJ 等人。并在与 EGFR - 非细胞肺： 的。. 2020 年 8 月 2 日8.。

[8] , Hyun Ae Jung, Shin Yup Lee 等人。并且在与 EGFR - 和 : 一个非 () 中。肺 。2021 年 12 月；162:9-15.

[9] 荣格等人。与 EGFR - 和 - : 两个非 .KALC 2021.#O2-4.

[10] 达尔马索，罗卡，等人。和 - 带有 - EGFR 非细胞肺：和随着时间的推移。临床肺。2020 年 1 月；21(1):1-14.e 3.

[11]新唐，李元，钱文雷，等。-line EGFR-TKI 的 -free 是带有 EGFR- 的 -line non-cell lung () 的一个：一个 real-.2021. ESMO。