多激酶抑制剂抑制剂多吉美/索拉非尼与辐射的影响

尽管在治疗头颈部鳞状细胞癌 (SCC) 患者中采用了积极的放化疗 (CRT) 方案，但结果仍然不利。为了提高治疗效果，我们在之前的细胞系研究中成功地测试了多激酶抑制剂 / 与辐射 (IR) 的组合。在这项研究中，我们研究了其对顺铂与 CRT 联合使用的影响。通过集落形成测定在四种细胞系和正常成纤维细胞(NF)中测量有和没有多吉美/索拉非尼的放射和化学敏感性。通过流式细胞术进行细胞凋亡和细胞周期分析。

在细胞中，索拉非尼增强了顺铂的抗增殖作用，而不影响细胞凋亡的诱导，对细胞失活几乎没有影响。在辐照前添加的索拉非尼增强了三种测试细胞系的细胞放射敏感性，并在与 CRT 结合时导致大量的整体细胞失活。相比之下，索拉非尼没有放射致敏 NF 并减少顺铂诱导的细胞失活。向 IR 和顺铂中添加索拉非尼会进一步增加细胞失活，但不会增加 NF 细胞。因此，索拉非尼是一种很有前途的增强治疗效果的候选药物。

在这项研究中，我们研究了多吉美/索拉非尼对用放射和顺铂处理的正常细胞的影响，以评估这种组合以进行进一步的临床前和潜在的临床研究。

我们可以证明多吉美/索拉非尼增强了放射敏感性，这与我们之前的数据一致。在大约四分之一的 HPV 阴性细胞系中观察到这种放射增敏作用（数据未显示），表明这是一种常见现象。此外，在实验条件（延迟铺板）下观察到这种致敏效应，例如，EGFR 抑制剂未能使各种肿瘤细胞系致敏。由于延迟电镀结果被认为可以更好地反映体内肿瘤细胞的杀伤，因此观察到的放射增敏效应有望转化为改善的肿瘤控制。

结合顺铂，我们观察到从致敏 (SAS) 到耐药 (UT-SCC 60B) 的异质反应。然而，这些影响非常小，当多吉美/索拉非尼加入放化疗治疗时，所有细胞系都显示出改善的整体细胞失活，无论放射或化学增敏作用如何。因此，索拉非尼是一种很有前景的联合靶向治疗候选药物，值得进一步研究。

在临床实践中，将顺铂添加到电离辐射中是因为其临床观察到的放射增敏作用，这反映在接受 CRT 治疗的患者的生存率和反应率高于单独接受 RT 的患者。在这项研究中，我们在四分之三的细胞系中观察到顺铂对细胞的放射增敏作用。索拉非尼减弱了 FaDu 细胞的这种敏感性。然而，如上所述，与顺铂和 IR 处理的样品相比，在所有三重处理的样品中观察到整体细胞活力的降低。这主张在 CRT 中加入索拉非尼，即使对于多吉美/索拉非尼非化学或放射致敏细胞/肿瘤也是如此。这是相关的，因为一些结合靶向治疗和 CRT 的临床试验可能显示除 CRT 外接受靶向药物的患者的抗肿瘤活性更低，

为了改善患者的预后，正在广泛研究各种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 与基于顺铂的 CRT (,,,,,,)。然而，与顺铂和 RT 联合测试的不同 TKI，即厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼，在大多数试验中未能显示出提高生存率，而是导致毒性增加。我们的数据现在表明，索拉非尼可以通过改善肿瘤细胞失活来改善肿瘤控制。然而，迄今为止，尚无索拉非尼与基于顺铂的 CRT 联合治疗的临床数据。一项计划中的研究三联组合的临床试验在入组前被撤回。有来自索拉非尼单药治疗和与烷化剂如卡铂和顺铂联合治疗复发/转移 (RM-) 的单臂试验数据。综上所述，在大多数研究中，索拉非尼和顺铂的组合似乎具有令人鼓舞的疗效和可耐受的毒性。然而，在上述试验中观察到严重的副作用风险，例如手足综合征 (HFS) 和骨髓抑制。因此，在应用索拉非尼时必须考虑到这些不良反应。在细胞水平上，我们可以在这里证明索拉非尼保护正常细胞免于被顺铂失活。这是否转化为体内环境中的正常组织保护还有待观察。应用索拉非尼时必须考虑到这些不良反应。在细胞水平上，我们可以在这里证明索拉非尼保护正常细胞免于被顺铂失活。这是否转化为体内环境中的正常组织保护还有待观察。应用索拉非尼时必须考虑到这些不良反应。在细胞水平上，我们可以在这里证明索拉非尼保护正常细胞免于被顺铂失活。这是否转化为体内环境中的正常组织保护还有待观察。

所有这些数据都证明多吉美/索拉非尼是一种很有前途的靶向药物，可能会被添加到基于顺铂的 CRT 中，因为它可以使治疗更有效且毒性更小。微信扫描下方二维码了解更多：