靶向EGFR的小分子酪氨酸激酶获批上市，第三代EGFR靶向药

以EGFR为靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物已获批上市三代，从第一代可逆抑制EGFR的吉非替尼和厄洛替尼，到第二代不可逆抑制EGFR的阿法替尼和达克替尼，再到第二代奥希替尼，既可以靶向第一/二代耐药突变EGFR-，又可以靶向EGFR原始突变，每一代药物的疗效都有所提升，可以解决上一代药物的“遗留问题”。

因此，继奥希替尼等第三代药物之后，下一代EGFR靶向药物（也有第四代靶向药物）的目标是解决第三代药物的耐药问题，但第三代靶向药物的目标是解决第三代药物的耐药问题。一代药物的耐药机制复杂，靶点非常分散，因此目前正在开发的新药往往针对其中的一些靶点。

图1 奥希替尼的片段化耐药机制

JBJ-04-125-02和JBJ-04-125-02是两种正在研发的新药，有望破解奥希替尼的耐药性。首先，根据2019年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布的信息，它可以抑制//，或//三重突变。

这两种类型的三种突变可以分层查看。第一层的总和是最常见的两种EGFR突变类型，也是以往EGFR靶向药物治疗的主要有效患者。中型患者的治疗效果相对较好。有的，但在接受第一代/第二代EGFR-TKI治疗后，往往对突变产生抗药性，这是三个突变中的第二个层次。

使用能够抑制这些患者的奥希替尼等第三代药物，有望再次有效抑制EGFR，控制患者病情。但是，一些患者的EGFR基因会再次发生突变，这样的耐药突变就会出现。如果及时使用，它会再次产生治疗效果。

根据现有的临床前实验数据，在细胞实验和动物实验中均能抑制这三种突变，从而起到抗肿瘤作用[1]。已进入早期临床研究阶段，但可能是受新冠肺炎疫情影响。进展并不如预期，结果尚未公布。

图2 临床前研究数据

JBJ-04-125-02也是一种新型EGFR抑制剂，可以靶向三种突变，但其设计和作用不同。早期的临床研究表明，单独使用JBJ-04-125-02只能抑制初始突变，即//三重突变的情况。

JBJ-04-125-02与奥希替尼联合使用时，可同时与EGFR蛋白结合，抑制EGFR的效果更好，耐药突变出现较晚。这仍然是一种新的EGFR靶向药物。在 [2] 中是独一无二的。根据临床研究数据，奥希替尼治疗突变患者的效果相对有限。因此，配合JBJ-04-125-02，有望取得更好的疗效。但目前JBJ-04-125-02的临床研究仍未启动。

图3 奥希替尼与JBJ-04-125-02同时结合，同时抑制EGFR

JBJ-04-125-02和JBJ-04-125-02都是新一代EGFR靶向药物中值得关注的新星。飞腾会持续关注。也希望广大患者朋友积极参与相关临床研究，为靶向新药的研发做出贡献。.

据去年ESMO年会报道，JNJ-372+治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌的研究。其中，对奥希替尼耐药且未接受化疗的患者客观缓解率为36%，未接受治疗的患者客观缓解率为100%。飞腾获悉，新药JNJ-372正在进行I期、开放临床研究，联合拉泽替尼治疗EGFR外显子19缺失或激活突变。