新冠肺炎疫情蔓延期间，EGFR+的患者如何得到有效的治疗？

新冠肺炎疫情蔓延期间，EGFR+患者如何获得有效治疗？

新年伊始，新型冠状病毒肺炎从武汉爆发，继而不同程度地席卷全国各省市地区。感染人数与日俱增，来自全国各地的医疗队奔赴武汉，原本热闹的阖家团圆的新年，悄然沉寂。中国人以前所未有的方式纪念中国新年……

如果我们回顾整个医学史，就会发现人类一直在顽强地与各种疾病作斗争。就进入21世纪的短短20年而言，人类在与“非典”、“中东呼吸综合征”、“甲型H1N1”、“新型冠状病毒”等各种病毒的斗争中不断获得新生。值得一提的是，这20年也是肿瘤治疗快速发展的时期。尤其是肺癌治疗，肺癌率先开启了精准医疗的大门，随之而来的各类癌症也随着精准医疗腾飞。它必须包含在医学史书中。

21世纪初，肺癌治疗开启新征程，进入靶向免疫治疗新时代，精准治疗的号角正式吹响。

EGFR突变的发现成为肺癌精准治疗的开端

2002年，全球首个具有代表性的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸酶抑制剂（TKI）、全球首个肺癌原研靶向药物吉非替尼（商品名：易瑞沙）在日本率先获批。

EGFR是一种跨膜蛋白，可以感知细胞外信号并将其传递到细胞内，从而调节细胞增殖和凋亡。一旦发生某些 EGFR 过度激活，例如外显子 18-21 之间的突变，细胞就会失控生长并形成肿瘤。EGFR突变肺癌患者使用EGFR-TKI可以获得良好的治疗效果，而这一关键信息在第一代EGFR-TKI吉非替尼获批上市时并不知晓。

2004年，两篇具有“一石激起千层浪”作用的肺癌治疗史上两篇权威期刊《》和《新》同时发表。两篇文章报道：EGFR酪氨酸激酶结构域基因突变与EGFR-TKI疗效相关，即患者是否存在EGFR突变可以有效预测吉非替尼的疗效和敏感性[1,2]。

截图来自“”和“新的”官网截图

2004年，进口原研吉非替尼在我国获批用于治疗晚期非小细胞肺癌（），为我国肺癌靶向治疗带来第一缕阳光，开启了晚期非小细胞肺癌时代。我国的靶向治疗。

2005年，吉非替尼在肺癌治疗过程中遭遇了“滑铁卢”。ISEL研究发现，吉非替尼不能显着提高非选择性人群复发性晚期肺腺癌患者的临床疗效，但亚组分析显示效果良好。 可显着提高亚洲既往接受过治疗的难治性晚期患者的总生存期，并实现平均 4 个月的 OS 获益[3]。随后几年进行的研究发现，吉非替尼在未经选择的人群中没有明显的疗效优势，但在亚洲、腺癌、不吸烟和女性患者中，吉非替尼明显优于常规化疗。

不幸的是，在这个阶段，肿瘤学界没有意识到关键问题是患者的 EGFR 突变状态，而不是种族。

从ISEL到，续写重生传奇

早期美国、日本等国开展了多项吉非替尼治疗肺癌的临床研究，但遗憾的是，在研究报告发表之前，疗效评价并没有完美的预测指标吉非替尼。哪些人群是吉非替尼真正受益的人群，在上述人群中可能受益的具体生物学机制是什么？

研究[4]是一项随机、开放、平行、多中心、III期临床试验，由我国香港中文大学Tony Mok教授领导。该研究的目的是比较吉非替尼和常规含铂双药化疗在晚期肺癌患者中的疗效。（当时晚期肺腺癌的标准一线治疗）。该研究成果于2008年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）年会上公布，并于2009年正式发表在《New of》上。这也是中国肺癌学者首次入选世界权威医学杂志。

结果显示，在总体人群中，进口原装吉非替尼组12个月无进展生存期（PFS）率为24.9%，而卡铂-紫杉醇组仅为6. 7%。%，吉非替尼显着降低了 26% 的疾病进展风险，而吉非替尼的 PFS 在未选择的人群中并不明显优于化疗（5.7m vs 5.8m）。

在纳入研究的所有1217名患者中，437名患者通过基因检测评估EGFR突变，检测结果显示261名患者检测出EGFR基因突变。研究结果表明，与铂类双药化疗相比，吉非替尼可显着降低 EGFR 突变阳性患者的疾病进展风险 52%，同时显着延长 PFS（9.5m vs 6.@ >3m)，然而，在 EGFR 突变阴性或未知 EGFR 突变状态的患者中，吉非替尼没有达到 PFS 的益处。

图 1：吉非替尼 PFS 结果显着优于 EGFR 突变阳性患者的化疗

研究结果显示，吉非替尼组的客观缓解率（ORR）也显着高于化疗组（71.2% vs 47.3%）。吉非替尼除疗效显着外，不良反应发生率也明显低于常规化疗，3、4级不良反应率28.7% vs 61. 0%，吉非替尼最常见的药物不良反应为皮疹、腹泻和肝酶升高。

该研究是第一个确定吉非替尼在EGFR突变肺癌患者一线治疗中地位的大规模随机对照研究。开启了人类抗癌治疗的新篇章，也开启了精准肿瘤靶向治疗的大门，尤其是肺癌靶向治疗的序幕。

2010年，根据研究结果，我国批准吉非替尼用于EGFR突变阳性晚期的一线治疗。

吉非替尼被誉为“上帝送给东方的礼物”

EGFR突变率与种族、病理类型、吸烟状况、性别等有很大关系。一项针对亚洲 7 个地区（中国大陆、香港、台湾、泰国、越南、菲律宾和印度）新诊断肺腺癌患者 EGFR 突变的前瞻性研究发现 [5]，亚洲地区肺腺癌 EGFR 突变率总人口为51.4%，远高于欧洲人群的EGFR突变率。

我国肺癌患者中，85%为患者，其中30%-40%为EGFR突变阳性。因此，由于 EGFR 突变率高，亚洲人群是靶向治疗的有利人群。十年来，第一代EGFR-TKI吉非替尼积累了丰富的临床经验，兼顾疗效和安全性，可谓“上天赐予东方人的礼物”。

疫情特殊时期，靶向药优势充分展现

20世纪初以来，随着吉非替尼在肺癌优势人群中的不断探索，我们终于明白，对于晚期肺癌患者来说，精准的分子检测是精准治疗的重要前提。然而，EGFR突变是中国患者最常见的驱动基因突变类型。在临床实践中，约20%的患者因组织样本不足、材料获取困难等原因无法确定EGFR状态，从而失去接受标准EGFR-TKI治疗的机会。，无法获得有效的标准靶向治疗。

尤其是在新冠肺炎疫情持续期间，全国各地的发热门诊紧急整治，全国各地大批医务人员奔赴武汉。在这个特殊时期，国家对新冠肺炎诊治的集中力量在一定程度上导致。减少其他患者的医疗资源。但对于晚期肺癌等肿瘤患者，很多治疗不能耽误，否则会错失最佳阶段的治疗机会，疾病瞬间进展千里。

更令人担忧的是，在这个全国人民都在担心感染新冠病毒的特殊时期，肿瘤患者由于自身免疫功能障碍和对抗病原体的能力比健康的身体更弱，更容易受到感染。去看医生可能有更大的感染风险。因此，我们不得不思考，这个时期的肺癌患者如何才能得到有效和规范的治疗？——吉非替尼等口服靶向药物让EGFR突变阳性患者足不出户接受有效治疗。

对于EGFR敏感突变的局部晚期或转移性患者，原研吉非替尼是一种便携有效的口服靶向药物。每日一次一粒（1片）可有效延缓病情进展，已获主治医师批准。推荐剂量后即可在家中进行标准化治疗，同时最大程度避免院内感染风险。因此，对于晚期肺癌患者，必须强调实施标准基因分型和分子分型检测的必要性，只有明确靶向治疗的受益人群，才能获得更有效的治疗。

更值得一提的是，随着“4+7”批量采购政策的陆续实施，对于EGFR+患者，11个城市购买的吉非替尼片价格下降了77%，每盒降价。从投标前的2280元提高到2280元。547元，通过医保后，患者只需支付几十元到两三百元即可使用原肺癌靶向药物。批量采购政策也有进一步扩大的趋势，这对于广大肺癌患者来说无疑是个好消息。

寒冷的冬天即将结束，温暖的春天已经不远了。我们相信，无论是与癌症的斗争，还是与病毒的斗争，我们最终都会赢……

参考

[1] Paez JG、Jänne PA、Lee JC 等人。. 2004 年 6 月 4 日；304(5676):1497-500.

[2] TJ, Bell DW, R, et al.N Engl J Med。2004 年 5 月 20 日；350(21):2129-39.

[3] K, M. 奥平。2005年6月；6(6):985-93.

[4] Mok TS, Wu YL, S, et al. 或 - 在 [J] 中。N Engl J Med。2009;361(10):947-57.

[5] 石，等。. 2014；9：154–162