这一来罕逢敌手，靶向治疗独孤求败，改变晚期肝癌治疗格局

文字 | 中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科副主任医师张业凡；中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科副主任、主任医师赵红

2020年5月14日凌晨，肝癌研究的专家们非常高兴，因为肝癌的治疗取得了重大突破，可能彻底改变晚期肝癌的治疗模式。

这是代号为并发表在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》上的临床研究的结果。这一成果开创了免疫治疗联合靶向治疗的新型治疗理念，打破了十几年来仅靶向治疗晚期肝癌的单一模式，改变了晚期肝癌治疗的格局。

十余年来，难得遇上对手，独孤求胜的靶向治疗

目前，晚期肝癌的一线治疗主要依靠单一的靶向药物模型。2007年上市的索拉非尼和18年上市的乐伐替尼都属于多靶点酪氨酸激酶抑制剂。

说到靶向治疗，您的脑海中可能会有一个概念。靶向药物就像导弹一样，可以准确打击肿瘤细胞而不伤害正常组织。

然而，肝癌的靶向治疗实际上并没有那么精确。

肝癌细胞比其他肿瘤细胞更难对付。没有很明确的单一靶点可以标记这个细胞，它可以产生很多耐药酶。因此，我们需要多靶点靶向药物。治疗肝癌，这种治疗的实际效果不是很理想。

回顾以往的临床研究，索拉非尼（研究和研究）和乐伐替尼（研究），按照客观反应率（肿瘤缩小30%以上）的标准评价，都没有超过20%，甚至只有个位数。中位生存时间往往只有1年左右，只能说是不尽人意。

当然，这主要是因为肝癌的犯罪分子太狡猾，对付得委婉了。这导致了除靶向治疗外，晚期肝癌的治疗也出现了十多年停滞不前的突破。

免疫药物新天地，单药治疗的戟之旅

说完靶向治疗，什么是免疫治疗？

在2011年顶级期刊《CELL》发表的文章中，我们可以了解到肿瘤细胞是非常狡猾的。它有十个特征，其中之一称为免疫逃逸。

在这里，“兜帽”是表达在肿瘤细胞表面的PD-L1，而结合“警察”手脚的免疫细胞表面的PD1统称为“免疫检查点”。目前免疫治疗领域最流行的“免疫检查点抑制剂”就是为了解决这个问题。它使用PD1单克隆抗体解放警察（免疫细胞），或使用PD-L1抗体清除罪犯（肿瘤细胞）。引擎盖可以达到更好的抓“坏人”的效果。

然而，非常遗憾的是，无论是药物O（研究）还是药物K（研究），虽然接受PD-1抑制剂治疗的肝癌患者有延长生存期的趋势，但统计分析并没有取得积极的结果。折叠戟战场。

虽然有些遗憾，但并没有打消大家对免疫疗法的期待。由于单一药物有获益的趋势，证明是有用的，但还不够用，因此联合治疗的概念应运而生。

靶向免疫优势互补，强强联合未来可期

该研究在全球共招募了501名患者，中国患者共招募了194名患者。患者同时接受（PD-L1单克隆抗体，免疫检查点抑制剂）和贝伐珠单抗（VEGF靶向药物），每三周静脉滴注一次；对照组；索拉非尼是一种传统的口服分子靶向药物，一天两次。

实验很成功。

在全球人群中，联合组的中位无进展生存期为6.8个月，索拉非尼组为4.3个月，使进展风险降低了41%；对于中国人群，联合组的中位无进展生存期为5.7个月，索拉非尼组为3.2个月。

在中位生存时间方面，全球人口和中国人口中合并组的中位生存时间还没有达到，即死亡人数还没有达到50%；索拉非尼组的中位生存时间已经达到，分别为13.2个月和11.4个月。联合治疗将死亡风险降低了 42%。

回顾以往与晚期肝癌相关的临床研究，无论是索拉非尼、乐伐替尼还是PD1单药，客观缓解率都比较低，早期靶向药物只有2%~3%左右。目前研究的联合治疗的客观缓解率高达27%。这个结果可以说是非常令人兴奋了。实现了“1+1>2”的效果，打破了治疗晚期肝癌十余年未取得的突破。当前的形势可能会给肝癌的治疗模式带来革命性的变化，给很多肝癌患者带来巨大的希望。

也正是因为如此，今年新发布的指南将阿特珠单抗和贝伐珠单抗联合免疫治疗列为晚期肝癌推荐的一线治疗药物。

值得一提的是，这项研究的名字是英文，翻译过来就是“我很勇敢”。顾名思义，它“勇敢”地挑战了晚期肝癌治疗难以突破的神话，给临床专家带来了极大的信心，也给患者带来了战胜疾病的勇气。

更令人高兴的是， 和贝伐单抗的结合只是成功的开始。

关于免疫+靶向联合治疗的研究还有很多正在进行中，有些已经看到了积极的效果，比如乐伐替尼联合帕博利珠单抗，也称为可乐组合，在即将举行的ASCO会议上海军上将宣布扩大样本数据. 据说客观缓解率高达46%，中位生存时间为22个月。

国产PD1联合疗法也表现良好。中国医学科学院肿瘤医院周爱萍教授作为PI进行的探索性临床研究结果显示，信迪利单抗联合高剂量或低剂量（国产抗VEGF单克隆抗体）客观有效已达30 %，而小剂量（7.5mg/kg, q3w）组也取得了明确的疗效和较好的安全性。这次的结果也将在ASCO上公开。

相信随着这些研究成果的逐步公布，肝癌的治疗必将迎来越来越多的改进和突破，为患者带来更好的治疗效果和新的希望。

向生命致敬！

张业凡

中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科副主任医师

赵红

中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科主任医师、副主任

*本文旨在普及癌症背后的科学。不是药物宣传资料，也不是治疗方案推荐。如需疾病治疗方案指导，请到正规医院就诊。