仁济要闻|寻找分子标志物和联合治疗靶点肝癌患者

今天凌晨，国际知名学术期刊《自然》以封面论文的形式在线发表了上海交通大学医学院附属仁济医院上海癌症研究所秦文新团队的封面论文。 、介入肿瘤科翟波团队、上海东方肝胆外科医院周卫平团队和荷兰癌症研究所勒内院士的合作研究成果。研究发现，表皮生长因子受体（egfr）的反馈激活限制了乐伐替尼对肝癌的疗效。乐伐替尼治疗无效的晚期肝癌患者，如果联合吉非替尼治疗，可有效抑制乐伐替尼治疗。

据秦文新介绍，根据世界卫生组织最新发布的全球肿瘤统计数据，中国肝癌病例占全球45.3%，死亡人数占全球4< @7. 1% 的世界。“大约80%的肝癌患者一经确诊就进入了中晚期，失去了根治性手术的机会。5年生存率不到18%。” 因此，实施更精准有效的靶向治疗一直是肝癌的临床实践。以及基础研究的重点和难点。

乐伐替尼是近年来癌症领域最重要的靶向药物之一。它是一种口服多靶点激酶抑制剂，可以抑制血管内皮生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体等激酶。它和索拉非尼是目前公认的治疗肝癌的一线靶向药物。

但全球多中心III期临床试验显示，乐伐替尼的客观肿瘤缓解率虽然较索拉非尼从9.2%提高到24.1%，但仍接近80%肝癌患者对治疗无效。因此，寻找分子标志物和联合治疗靶点以提高乐伐替尼的临床治疗效果成为当务之急。

在此次公布的最新成果中，研究人员利用基因编辑技术——cas9高通量功能筛选系统，发现敲除受体酪氨酸激酶之一的egfr，可以提高肝癌细胞对乐伐替尼的药物敏感性。“受体酪氨酸激酶是一个重要的膜受体家族，包括大多数生长因子受体，它们介导肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和存活。” 翟波介绍，不同受体酪氨酸氨基酸激酶之间的信号交叉传导对肿瘤细胞的存活和增殖至关重要。

研究人员发现，乐伐替尼虽然可以阻断肝癌细胞中成纤维细胞生长因子受体（fgfr）的促癌信号通路，但不足以杀死肝癌细胞。肝癌细胞可以“开辟一条新路”——通过激活egfr，提供足够的信号促进癌细胞增殖，从而生存。这就是肝癌细胞能够成功躲过乐伐替尼“打击”的秘密。

研究人员还发现，以乐伐替尼为例，利用基因改造技术进一步敲除egfr，可以有效杀死肝癌细胞。于是，上市的egfr靶向抑制剂吉非替尼进入了大家的视线。研究人员建立了多种不同的肝癌动物模型，以验证靶向药物乐伐替尼和egfr靶向抑制剂吉非替尼联合使用对egfr高表达肝癌的治疗效果。

在这篇论文中，研究人员公布了第一批12名患者的治疗结果，这些患者均为egfr高表达的肝癌患者，曾接受乐伐替尼治疗，然后联合吉非替尼。结果表明，未出现明显的药物不良反应叠加。其中部分缓解4例，进展较快的4例病情稳定，总体效果喜人。

“让医生和科学家共同解决医院的临床问题。或许正是在这样的创新氛围中，医学才能一点一点的进步，突破极限。” 仁济医院副院长戴惠丽说，结果是仁慈的。冀医院多年来一直跟踪支持，以临床需求为导向，通过创新基础研究源头，将临床难点提炼成科学问题，通过探索性临床研究回馈临床，推动生物医药创新发展，造福人类。更多的人。

专栏编辑：顾勇