塞来替尼对白血病细胞的疗效(塞来替尼对不同癌细胞的活性)

塞替尼(LDK378/Zykadia)是一种临床批准的第二代TKI，专门针对ALK，它被发现是比第一代ALK抑制剂克唑替尼更有效的ALK抑制剂。我们之前的研究表明，塞来替尼通过与底物竞争与ABCB1的底物结合位点相互作用，可以有效逆转体内外表达ABCB1的MDR实体瘤细胞，从而抑制ABCB1转运体的外排活性。

据报道，在不同的种族、肿瘤类型和细胞或组织类型中，ABC转运蛋白的表达和功能是不同的。因此，我们假设白血病细胞和实体瘤细胞在ABCB1介导的耐药性方面是不同的。因此，我们使用白血病细胞系K562和K562/adr来测试塞来替尼是否能增强常规化疗药物对人ABCB1过表达MDR白血病的疗效，就像在实体瘤中一样。

事实上，我们的数据支持，塞来替尼可以抑制ABCB1介导的常规化疗药物外流，从而增强这些药物在MDR白血病细胞中的积累，恢复过度表达ABCB1的MDR细胞对这些常规化疗药物的敏感性，但对母细胞影响不大。此外，尽管塞来替尼通过抑制ALK磷酸化和随后的ALK下游生存信号，如ERK、p-ERK、AKT和p-AKT，在不同的ALK阳性癌细胞中显示出优异的抗增殖活性，但一些研究也表明ERK或PI3K/AKT通路的激活是由于各种癌细胞对传统化疗药物的耐药性。

在我们的研究中，我们发现当细胞存活率超过85%时，塞来替尼可以逆转ABCB1介导的MDR，增强常规化疗药物的疗效。这些作用不是由于塞来替尼对ALK的抑制作用，因为我们没有发现塞来替尼可以阻断K562和K562/adr细胞中AKT和ERK1/2的磷酸化。这表明塞来替尼诱导的化疗药物对K562/adr细胞的细胞毒性增强不依赖于其对AKT或ERK1/2磷酸化的拮抗作用。

此外，在我们的研究中，塞来替尼也被证明具有逆转裸鼠MDR的作用。更重要的是，塞来替尼作为一种逆转剂，也被证明在原发性白血病细胞过度表达ABCB1中发挥作用，这是由于以浓度依赖的方式增加了Dox的积累并增强了Dox的细胞毒性。关于塞来替尼的更多问题，比如塞来替尼胶囊多少钱，我们可以在微信上扫描下面的二维码了解：

塞来替尼对不同癌细胞的活性

Friboulet等人在一项具有里程碑意义的研究中检测了对克唑替尼获得性耐药的ALK阳性肺癌临床前模型中seretinib的活性。体外酶法测定，塞来替尼对ALK的疗效是克唑替尼的20倍。此外，tabiczotinib对ALK阳性癌细胞系(H3122和H228)更有效，这导致下游通路(如PI3K/AKT、MAPK/Erk激酶/细胞外信号)中ALK磷酸化和低剂量tabiczotinib的抑制。

在未经处理的H2228异种移植模型的体内研究中，塞来替尼显示出比佐替尼显著且更持久的抗肿瘤活性。舍替尼在不同的癌细胞系中表现出抗克唑替尼耐药突变活性，包括两种具有L1196M和G1269M突变的细胞系，它们是由克唑替尼耐药的ALK阳性非小细胞肺癌患者的活检组织建立的，并且它们的GI50(50%%生长抑制)值比比比唑替尼低6至36倍。

在来源于L1196M突变细胞的克唑替尼耐药异种移植模型中，塞洛替尼可以在较低剂量的比唑替尼下控制肿瘤的生长。值得注意的是，在克唑替尼治疗期间，从患者活检中获得的没有任何可检测到的ALK变化的细胞系对塞洛替尼高度敏感，这支持了临床观察，即塞洛替尼在对克唑替尼具有或不具有ALK二级耐药性的癌症中是高度活性突变。

在Ba/F3细胞中测试了塞来替尼对另外9个ALK突变的活性。舍替尼可有效抑制L1196M、G1269A、S1206Y和I1171T细胞的生长，但对C1156Y、G1202R、1151Tins、L1152R和F1174C突变的细胞生长无抑制作用，尽管其比佐替尼对这些较少突变的细胞更有效。关于塞来替尼的更多问题，比如塞来替尼胶囊多少钱，我们可以在微信上扫描下面的二维码了解：