ENCORAFENIB加西妥昔单抗是BRAF突变结直肠癌的二线治疗标准吗？

BRAFmt CRC预后不良早已成为共识，然而时至今日其突变检测率、最优一线治疗、二线治疗等内容仍有待进一步深入探讨。这项来自美国的真实世界研究显示，KRAS和BRAF同时突变概率可能高于现有共识；BRAF突变检测率仍然很低；BRAFmt CRC一线三药化疗并不普遍，且生存获益并不优于二药化疗；抗血管生成药物在BRAFmt CRC中的作用有待进一步明确；BEACON研究确立了康奈非尼（encorafenib）＋抗EGFR治疗作为BRAFmt CRC二线标准治疗，希望其能够推动BRAF检测。

　　结直肠癌（CRC）是最常见肿瘤，美国每年约有53200人死于CRC.分子生物学和基因组分析进展使得人们发现了转移性CRC（mCRC）的遗传学畸变和可供进行亚型区分的肿瘤特征，对预后和预测具有重要意义。亚组之一是BRAF突变（BRAFmt）CRC,约10%mCRC携带BRAF突变，提示不良预后，BRAFmt mCRC患者的中位生存只有12个月。BRAFmt mCRC通常位于右侧、低分化、T4分期、老年女性易受累。

　　最近发表的BEACON研究表明，BRAF突变可以预测靶向治疗反应。该研究纳入655例BRAFmt mCRC患者（至少在一次治疗后疾病进展），随机分入西妥昔单抗+研究者选择的FOLFIRI或伊立替康组或是康奈非尼（BRAF抑制剂）+西妥昔单抗（抗内皮生长因子受体[EGFR]）或是康奈非尼+西妥昔单抗+binimetinib（MEK抑制剂）治疗。与化疗相比，二药组和三药组的客观缓解率显著提高，总生存率（OS）显著提高。基于这些结果，康奈非尼获得FDA批准，康奈非尼+抗EGFR治疗成为该类患者的二线标准治疗。

　　BRAF阳性mCRC患者的最佳一线（1L）治疗仍有待确定。鉴于BRAFmt mCRC预后不良，有假说认为，FOLFOXIRI一线治疗可能使患者有更多机会暴露于该类疾病最有效的治疗药物。一项BRAFmt mCRC的FOLFOXIRI治疗的 II期研究中，中位OS为24.1个月，优于历史对照。一项随机III期研究评估了mCRC患者1L FOLFOXIRI+贝伐单抗与FOLFIRI+贝伐单抗的疗效。三药组OS改善（29.9个月和25.8个月；风险比[HR]0.80；95% CI 0.65-0.98），但毒性增加，生存获益与BRAF突变无关。然而，该研究只招募了28例BRAF突变患者，BRAF和RAS野生（wt）组的中位OS为37.1个月，BRAFmt组为13.4个月（HR 2.79；95% CI 1.75-4.46；P＜0.0001）。这些结果再次突显了BRAFmt mCRC的不良结果。

　　尽管FOLFOXIRI有可能提高生存，但目前NCCN指南仍未优先推荐某个方案为1L方案。因此，这项研究拟通过美国患者的真实数据来评估BRAF检测率随时间的变化，确定FOLFOXIRI的使用情况，比较BRAF突变状态和1L治疗分层下，mCRC的生存结果。诊断为mCRC患者的数据进行复查，有BRAF突变检测记录并接受标准一线治疗的患者纳入研究。采用Kaplan-Meier预估、log-rank检验和Cox比例风险模型，按BRAF状态和一线治疗分层比较生存结果。

　　共纳入4457例患者中，3991例（89.5%）为BRAFwt mCRC,466例（10.5%）为BRAFmt mCRC.BRAFmt组的中位OS为15.4个月，BRAFwt组为28.1个月（HR 0.48；95% CI 0.41-0.56；P＜0.001）。只有3%BRAF突变患者接受了一线FOLFOXIRI ±贝伐单抗治疗，中位OS为13.8个月，接受二药化疗±贝伐单抗治疗者为15.5个月（P=0.38）。BRAF突变患者中，倾向加权分析未发现FOLFIRI+贝伐单抗（HR 0.90；95% CI 0.58-1.39；P=0.63）或FOLFOX/CAPEOX +贝伐单抗（HR 0.81；95% CI 0.52-1.26；P=0.35）较单独二药化疗显著改善OS.2018年诊断为mCRC的患者中，只有56%记录了BRAF检测。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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