切利尼(selinexorxpovio)在胶质母细胞瘤中的疗效和安全性如何?

胶质母细胞瘤(GBM)是恶性程度最高的中枢神经系统原发性肿瘤,其5年生存率小于5%;同时,由于中枢神经系统的解剖结构以及胶质母细胞瘤肿瘤微环境的特殊性,目前的药物治疗方式都很到达病灶组织并发挥药效难达到预期效果。核转运输出蛋白-1(karyopherin exportin-1,XPO1)是一种核外分泌蛋白,其有助于运输约300种从细胞核到细胞质的富亮氨酸核输出信号蛋白分子。它在许多实体肿瘤中均出现过度表达,包括胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM),其表达水平上调与肿瘤不良预后呈正相关。塞利尼索(Selinexor)是一种新型口服选择性抑制XPO1介导的核输出的药物,可跨越血脑屏障,已被FDA批准用于治疗难治性多发性骨髓瘤和复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。抑制XPO1直接导致肿瘤抑制蛋白(包括TP53、RB1和CDKN1B)的核滞留和功能再激活,通过在细胞核中隔离eIF4E-癌基因mRNA复合物从而减少癌基因mRNA(包括MYC、BCL2、和BCL6)的翻译。同时,塞利尼索可间接调节其他通路,包括PTEN通路和CDKN2A通路。在临床研究前模型中,塞利尼索抑制了GBM细胞增殖,增加了其放疗敏感性,进而延长了颅内异种移植小鼠的生存期。

  哥伦比亚大学欧文医学中心的Andrew B. Lassman教授作为第一作者及通讯作者于2021年11月2日在Clinical Cancer Research(IF=12.4)在线发表题为A Phase II Study of the Efficacy and Safety of Oral Selinexor in Recurrent Glioblastoma的文章,这是一项多中心,四臂的II期临床试验,对塞利尼索在治疗复发GBM的有效性、安全性、药代动力学及药效学及分子机制的影响均进行了探索。

  年龄至少为18岁,局部诊断为GBM且至少接受放疗和TMZ治疗后复发/进展的男性或女性患者符合条件。KPS≥ 60,需要有较好的骨髓、肾和肝功能。之前使用贝伐单抗或其他直接VEGF/VEGFR抑制剂治疗的患者不纳入研究。A组患者在术后收集组织标本以探索塞利尼索的瘤内药代动力学及药效学指标。对肿瘤组织内的塞利尼索浓度进行测定,评估XPO1输出的肿瘤抑制蛋白的亚细胞定位,对A组患者治疗后切除的肿瘤和治疗前存留的肿瘤组织进行免疫组化并观察。B、C和D组旨在通过分析统计患者的6个月无进展生存率来评估疗效。

  共纳入76例患者,其中A组8例,B组24例,C组14例,D组30例。患者中位治疗时间为1.64个月(1天至42.1个月)。停止治疗的最常见原因是疾病进展(n=56,83.6%)。 B、C和D组的PFS6分别为10%(95%CI,2.67-35.4)、7.7%(95%CI,1.2-50.6),和17.2%(95%CI,7.78-38.3)。B组患者的平均OS为10.5个月(95%CI,4.9-17.0),C组为8.5个月(95%CI,7.3-未评估),D组为10.2个月(95%CI,7.0-15.4)。客观缓解率(包括部分缓解及完全缓解)分别为8.3%(n=2;95%CI,1.0-27)、7.7%(n=1;95%CI,0.2-36.0)和10%(n=3;95%CI,2.1-26.5)。值得注意的是,在19名患者(28%)中观察到50%的肿瘤横截面积减小,且在肿瘤大小最大程度减小之前的30天内,没有一名患者增加了地塞米松的使用。

  本研究纳入所有接受治疗的患者,治疗相关的血液学不良事件发生率在≥10%,最常见的包括血小板减少(n=33,43.4%)、中性粒细胞减少(n=20,26.3%)和贫血(n=13,17.1%)。未报告发热性中性粒细胞减少症,3级或4级血小板减少症患者未发生出血事件。最常见的非血液学治疗相关不良反应是疲劳(n=46,60.5%)、恶心(n=45,59.2%)、食欲下降(n=33,43.4%)、呕吐(n=23,30.3%)、味觉障碍(n=20,26.3%)、低钠血症(n=15,19.7%)、体重下降(n=13,17.1%)、便秘(n=11,14.5%),视力模糊(n=8,10.5%)和腹泻(n=9,11.8%)。几乎所有的不良事件在剂量调整和标准支持治疗下都是可逆的。

  26例(34.2%)患者出现严重不良事件:最常见的是癫痫发作6例(8%),晕厥3例(4%),疲劳、头痛、肺栓塞和尿路感染各2例(3%)。26例严重不良事件中有8例被认为是与治疗相关的,为食欲下降(2级)、腹泻(3级)、癫痫(2级)、肺炎(3级)、高脂血症(3级)、低磷血症(4级)和两起疲劳事件(均为3级)。此外还观察到4级或5级严重不良事件,但所有不良事件均被认为与塞利尼索治疗无关,包括4级血糖升高、4级脑水肿和5级(致命)肺栓塞事件。

  5名(6.6%)患者因不良事件停止治疗,原因分别是血小板减少(无出血)、肺炎、厌食症、不适、恶心/呕吐、体重减轻和生活质量低下。共有28.9%的出现不良事件的患者需要减少剂量。导致剂量减少的最常见不良事件是10例(13.2%)患者出现疲劳,5例(6.6%)患者出现食欲下降,2例(2.6%)患者出现高脂血症,2例(2.6%)患者出现低磷血症,2例(2.6%)患者出现白细胞减少,2例(2.6%)患者出现血小板减少。靶向不良事件与反应之间无明显相关性。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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