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EGFR抑制剂双靶联合,克服耐药新思路和(或)获得性

发布日期:2022-07-03 浏览次数:374

MET/EGFR抑制剂双靶点组合,克服耐药性的新思路

原发性和/或获得性肝细胞生长因子受体基因(HGFR/MET)扩增,这是造成表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性患者对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药的原因之一。

它是一种高选择性的小分子MET-TKI,临床前研究表明,其联合吉非替尼在EGFR突变模型中比任何一种单一药物都更有效。

本研究是一项开放标签、多中心 Ib 期临床试验,旨在评估联合吉非替尼在中国晚期 EGFR 突变阳性、MET 扩增且既往 EGFR-TKI 治疗后进展的患者的安全性和有效性。耐受性,探讨参考剂量、初步抗肿瘤活性(.1)、药代动力学、EGFR突变状态分析二期试验(摘要号OA09.06).

本研究的给药方案是吉非替尼 250 mg 每天一次 (QD) + 600 mg QD。截至 2017 年 3 月,共有 44 名患者接受了治疗,中位年龄为 61 岁,其中 64% 为女性;6 例 EGFR 突变阳性,5 例 EGFR 阴性(中期结果)。

常见的不良事件(≥20% 的患者)包括呕吐、恶心、皮疹、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高、天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 升高、低白蛋白血症和 γ 谷胱甘肽升高的氨基酰基转移酶和血清碱性磷酸酶升高。

14 名患者(32%)报告了≥3 级不良事件,最常见的是 ALT 和 AST 升高(均为 3 名患者,7%)。3 名患者死于与治疗无关的不良事件(1 名呼吸衰竭,2 名肺肿瘤)。

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该研究最初观察到抗肿瘤活性,11例患者(25%)部分缓解,4例患者疗效待证实。在研究的第 12 周,20 名 (46%) 患者仍在接受治疗。

吉非替尼和吉非替尼的初始稳态药物浓度和药代动力学参数与之前的研究数据一致。

尽管该研究显示了初步的抗肿瘤活性,但仍需要进一步评估吉非替尼联合治疗晚期 EGFR 突变和 MET 扩增且在既往 EGFR-TKI 治疗后出现进展的患者;II期试验的推荐剂量是600 mgQD+吉非替尼250 mgQD。期待联合吉非替尼的II期临床数据。

奥希替尼联合用药安全性好,有望为患者带来生存获益

MET扩增是EGFR突变阳性患者对EGFR抑制剂获得性耐药的机制之一。目前,MET/EGFR抑制剂联合治疗已成为行业热点。

先前的研究报告了口服、CNS 活性的第三代 EGFR-TKI 奥希替尼联合高选择性 MET-TKI 的安全性和初步疗效数据。

该研究 ( ) 是一项 Ib 期临床研究,旨在评估奥希替尼联合 MET 扩增的 EGFR 突变阳性患者的安全性和初步抗肿瘤活性。研究的主要终点是联合用药的安全性和耐受性,次要终点是抗肿瘤活性和药代动力学参数(摘要号 OA09.03).

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本研究的用药方案为奥希替尼 80 mg QD + 600 mg QD。结果显示,截至2017年4月15日,45名患者接受过治疗,其中25名既往接受过第三代EGFR-TKI治疗,20名既往未接受过第三代EGFR-TKI治疗(13名EGFR-TKI患者)。阴性,7例为EGFR阳性)。基线时,患者中位年龄为 58 岁(范围 38-76 岁),24 人(53%)为女性,36 人(80%)为亚洲人。常见的不良事件包括恶心、食欲下降、疲劳、呕吐、皮疹、肌痛、发热、ALT/AST 升高和白细胞减少,与其已知的安全性一致。

15 名患者(33%)发生严重不良事件,>1 名患者报告的不良事件包括肺炎、呼吸困难、急性肾损伤和发热(均为 2 名患者)。四例死亡归因于被评估为与研究药物无关的不良事件。在数据截止时,5/25 (20%) 的患者之前接受过第三代 EGFR-TKI 治疗,5/12 (42%) 的 EGFR 阴性和 3/7 (43%) 的 EGFR 阳性患者之前没有接受过接受第三代EGFR-TKI治疗。在接受 EGFR-TKI 治疗的患者中证实了部分缓解。

28 名患者 (62%) 正在接受治疗。吉非替尼和吉非替尼的初始稳态药物浓度和药代动力学参数与之前的研究数据一致。

研究结果表明,奥希替尼联合治疗的安全性、耐受性和初步抗肿瘤活性良好,我们期待未来对该联合方案进行进一步的研究和探索。

奥希替尼为 TKI 耐药脑转移患者带来新希望

此前的研究表明,大约三分之一的EGFR突变阳性患者在对EGFR-TKI耐药后会发生脑转移。目前,脑转移瘤的治疗选择有限。既往研究表明,奥希替尼对脑转移患者的治疗具有更高的血脑屏障通透性和更好的疗效(摘要编号JCES 01.23).

本研究评估了奥希替尼治疗第一代EGFR-TKI耐药脑转移患者的可行性。2015年3月至2016年3月,本研究纳入TKI耐药后接受奥希替尼治疗的10例患者(3男7女;中位年龄66.5岁);7 名患者获得性突变),每 3 个月通过电话随访至 2017 年 4 月,中位随访时间为 11 个月(范围为 2-22 个月)。

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结果显示,患者中位生存时间为15.3个月[95%置信区间(CI)为10.1~20.6个月],EGFR突变阴性1 5.阳性患者 3 个月,阳性患者 12.9 个月。本研究初步表明,奥希替尼对脑转移患者有较好的疗效,为这些患者提供了更好的生存获益。由于目前研究的样本量较小,最终用于临床实践仍需通过更大样本量的验证性随机对照试验进行验证。

结合多种途径对抗 TKI 耐药性

一项单臂、开放标签、多中心的II期临床研究()评估了呋喹替尼联合吉非替尼治疗EGFR突变阳性IIIb/IV期患者的安全性和耐受性(摘要号JCES 01. 12)。

截至 2017 年 6 月 20 日,该研究包括 9 名至少接受过一次呋喹替尼和吉非替尼治疗的患者。所有患者均报告了不良事件,1例患者出现3级蛋白尿(11.1%),未见其他严重不良事件。常见的不良事件包括 ALT 升高、AST 升高、总胆红素升高、蛋白尿和皮疹。3 名患者因 3 级蛋白尿、2 级 ALT 升高和 2 级咯血分别减少了呋喹替尼的剂量。

在数据截止时,该研究并未发现意外的毒性作用。研究表明,呋喹替尼联合吉非替尼是安全的,不良事件可预测可控,但仍需更多患者和随访数据进一步证实联合用药的潜在疗效。(按阅读流组织)