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肺癌治疗的利器奥希替尼耐药的突变机制及克服方法

发布日期:2022-07-01 浏览次数:717

奥希替尼是治疗肺癌的有力工具。其耐药机制复杂,针对不同类型的耐药机制可采用不同的耐药治疗方案。

奥希替尼耐药机制。 doi:10.1016/j..2020.07.014.

1、变异

奥希替尼通过密码子 797 处的半胱氨酸与 EGFR 共价结合,从而降低 EGFR 的亲和力,增加对 ATP 的突变。如果密码子797处的半胱氨酸突变为丝氨酸,会抑制奥希替尼与EGFR的结合,从而抑制TKI活性。

发生反式突变时,虽然细胞对奥希替尼耐药,但细胞对吉非替尼、阿法替尼等EGFR-TKI仍然敏感,所以一、可以采用第三代TKI序列序贯疗法,如奥希替尼+易瑞沙或特罗凯序贯疗法。

2、变异减少

与使用奥希替尼前相比,奥希替尼耐药患者的突变数量减少,部分甚至完全消失。耗竭会导致奥希替尼耐药的发生,但吉非替尼和阿法替尼仍然敏感。对于这些患者,可以继续使用第一代EGFR-TKI来克服奥希替尼耐药。

3、EGFR 扩增

部分肺癌患者在奥希替尼治疗后会出现EGFR扩增,甚至高达4-5倍。此时可以尝试阿法替尼联合西妥昔单抗。

4、EGFR 其他突变

突变也会影响奥希替尼与EGFR的不可逆结合,发生突变和突变消失的细胞对吉非替尼、阿法替尼等喹唑啉TKI敏感。

,也是导致奥希替尼耐药的突变类型。研究表明,侧链可与奥希替尼发生碰撞,产生空间和能量排斥,抑制奥希替尼与EGFR的共价结合。此外,L792突变还会干扰奥希替尼与EGFR的结合,导致耐药。

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对于这些罕见的 EGFR 突变,可以使用新的 EGFR-TKI 来克服耐药性。联合西妥昔单抗可抑制EGFR二聚体的形成,有助于克服耐药性。

5、HER2扩增

HER2受体可被激活形成二聚体,影响激活的EGFR下游通路,控制细胞生长和转移。 HER2扩增可导致奥希替尼耐药。

在HER2扩增的患者中,T-DM1对以HER2为主要分子改变的肺癌患者具有治疗作用。阿法替尼还在一名患有 HER2 外显子跳跃突变的患者中显示出活性。在治疗上,奥希替尼联合HER2抑制剂可有效克服HER2突变或过表达患者的耐药性。

6、HER3介导的耐药性

用新型靶向 HER3 的抗体-药物偶联物 U3-1402 靶向 HER3 可以克服 TKI 治疗后的耐药性进展或奥希替尼治疗后的进展。在 ASCO 2019 上展示的初步结果表明它是一种潜在的治疗方法。

对二线奥希替尼的耐药机制。 doi:10.1016/j..2020.07.014.

7、MET 扩增

奥希替尼治疗后可能发生MET扩增。 MET抑制剂可延缓奥希替尼耐药,EGFR抑制剂联合MET抑制剂可克服EGFR-TKI获得性耐药问题,延长患者生命。

除小分子外,药物-抗体偶联物和双特异性抗体也可能在治疗耐药性方面具有价值。 JNJ-372是一种EGFR-cMET双特异性抗体,目前正在EGFR阳性患者中进行研究,结果表明JNJ-372具有潜在的治疗价值。

另一种非随机 II 期研究药物 ABBV-399 是一种抗体-药物偶联物,正在研究用于 MET 扩增的患者。

8、RAS-MAPK 激活

RAS基因突变导致肿瘤细胞无法控制的生长和繁殖。 80%的K-RAS突变发生在密码子12,在奥希替尼耐药患者的再活检中已有KRAS G12S突变的报道。

BRAF是EGFR/RAS/RAF信号通路的组成部分,BRAF突变可促进肿瘤细胞增殖并导致耐药。 HER2抑制剂拉达非尼联合MEK抑制剂可有效延长这些患者的生存时间。

此外,MEK 抑制剂司美替尼或曲美替尼联合新型 EGFR-TKI 已被证明可以克服或延缓奥希替尼耐药。对于RAS-MAPK激活的患者,EGFR-TKI联合MEK抑制剂是目前较为可靠的方法。

9、PTEN 丢失

使用奥希替尼后 PTEN 缺失可能是奥希替尼晚期耐药的原因。 PTEN 是一种负调控 PI3K/Akt/mTOR 通路的抑癌基因。对于EGFR突变患者,抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路是一种有效的方法。

10、激活突变

影响PI3K/Akt/mTOR信号通路,与EGFR共突变的患者生存时间较短,提示EGFR和EGFR对下游信号通路有协同激活作用,突变患者预后较差。新型PI3K抑制剂益康唑可单独或联合用于肺癌患者的治疗。

11、BIM基因突变

在 EGFR-TKI 耐药细胞中,MEK 抑制剂可以增加 BIM 表达并恢复 TKI 敏感性。 MEK抑制剂联合奥希替尼处理奥希替尼耐药细胞系后,BIM水平上调,Mcl-1水平下调。因此,奥希替尼联合MEK抑制剂可用于治疗奥希替尼耐药。

一线奥希替尼耐药机制。 doi:10.1016/j..2020.07.014.

12、FGF和JAK通路激活

FGF 与-4 结合,使受体二聚化,并启动下游信号传导。 EGFR-TKI联合FGFR抑制剂是一种可行的拮抗FGF-FGFR通路的方法,如奥希替尼联合德瑞替尼。

JAK-STAT通路突变促进细胞增殖,JAK-STAT通路激活导致奥希替尼耐药。 JAK 突变对 JAK 抑制剂和 PDL-1 抑制剂均敏感。 JAK抑制剂鲁索替尼联合EGFR-TKI或抗PD-1免疫治疗可减少EGFR耐药细胞的生长。

13、小细胞肺癌转化

据报道,一名奥希替尼耐药患者的活检肿瘤组织变成了小细胞肺癌,CD56呈阳性。 1 例肺癌患者在奥希替尼治疗后出现神经内分泌形态学变化以及 CD56、嗜铬粒蛋白和突触素的表达,而这些变化在奥希替尼治疗前不存在。此时可选择联合EP方案。

14、上皮-间质转化

上皮-间质转化作为第三代 EGFR-TKI 耐药机制。 E缺失可激活EGFR-MEK/ERK/ZEB1/MMP2促进肺癌细胞侵袭。 EGFR-TKI联合相关分子靶向抑制剂可对抗上皮-间质转化引起的获得性耐药。

15、VEGF抑制剂联合EGFR-TKI

实验表明,VEGF 和 EGFR 受体阻滞剂联合使用可以抑制肿瘤生长。最近一项评估厄洛替尼和雷莫芦单抗联合治疗的试验表明,与厄洛替尼单药治疗相比,联合治疗可显着延长 PFS。

奥希替尼加雷莫芦单抗的随机 II 期试验和评估奥希替尼加贝伐单抗疗效的 III 期试验正在进行中。然而,尚未严格研究 VEGF 抑制剂在奥希替尼耐药情况下的作用。相关结果有待进一步证实。

16、免疫疗法在奥希替尼耐药中的应用

免疫检查点抑制剂在 EGFR 突变患者中的总体 ORR 较低。但 EGFR 外显子 21 突变的患者比外显子 19 缺失的患者受益更多。在对 124 例 EGFR 突变阳性患者的亚组分析中, 单用化疗无益处,但联合贝伐单抗可改善 PFS。

另一项评估奥希替尼与 PD-L1 抑制剂 联用的临床试验由于严重的不良事件而提前终止,这表明在联合检查点抑制剂和 EGFR-TKI 时应谨慎行事。

参考文献

1、 L 等人。肺中的EGFR。 . 2021;40(1):1-11.doi: 10.1038/-020 --w.

2、 等。和.肺。 2020; 147:123-129.doi: 10.1016/j..2020.07.014.

书面 |关水木编辑 |洋洋

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