几种可以用于肝癌治疗的免疫方案吗？缓解率翻倍

肝癌免疫治疗，晚期肝癌免疫治疗或有机会大幅提高患者生存率

2020年肝癌新发患者数和归因死亡数将分别位居我国所有恶性肿瘤第5位和第2位，患者5年生存率仅为12%左右~20% ，许多晚期疾病患者确诊后存活不到半年。今年我国新发肝癌患者占全球的45%以上，每年新发患者超过40万，使我国成为肝癌负担最重的国家。

然而，随着医学的发展，越来越多的治疗方法和新药应用于肝癌，患者的生存率得到了显着提高。这一次，基因药物将带您简要了解几种可用于肝癌治疗的免疫程序。

从免疫检查点抑制剂到细胞疗法，这些方案可以充分利用人体免疫细胞的潜力，“凭借自身的力量”对抗癌症。

免疫检查点抑制剂

提到免疫检查点抑制剂，大家首先想到的肯定是PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂。在肝癌的癌症中，仅依赖 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂的疗效有限。因此，更受关注的发展方向是PD-1和PD-L1抑制剂与其他类型药物的联合应用。程序。

1、A+T：改写一线治疗标准，缓解率翻倍

根据试点研究结果，接受“A+T”治疗的患者中位无进展生存期为6.8个月，6个月无进展生存期为54.5%；接受索拉非尼治疗的患者中位无进展生存期为4.3个月，6个月无进展生存率为37.2%。

总体生存率方面，“A+T”治疗患者6个月生存率为84.8%，12个月生存率为67.2% 索拉非 72.2% 和 54.6% 的患者分别接受 治疗。

根据1.1标准的评价结果​​，“A+T”治疗患者总体缓解率为27.3%，疾病控制率为73.6%；索拉非尼治疗患者总体缓解率仅为11.90%，疾病控制率为55.3%。

在2021年1月召开的2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）胃肠肿瘤学（GI）研讨会上，研究人员还将披露“A+T”治疗在中国患者亚组中的疗效数据，总体中位值生存期为 24 个月！

在晚期肝癌一线治疗中，“A+T”创造了十年未见的“奇迹”。

2、O+Y：31% 的回复超过 24 个月

2020 年 3 月 11 日，FDA 批准了纳武单抗 (,) 和易普利姆玛 (,) 的联合方案 (“O+Y”)，用于治疗接受索拉非肝细胞癌治疗的患者

根据I/II-040期研究结果，接受O+Y治疗的患者总体缓解率为33%，其中完全缓解率为8%，部分缓解率为24%；根据修改后的v1.1标准，总体缓解率为35%，其中完全缓解率为12%，部分缓解率为22%。

患者对治疗的反应持续时间从 4.6 个月到 30.5+ 个月不等，88% 的患者反应超过 6 个月，56% 的患者反应超过 12 个月, 31% 的患者超过 24 个月。

“O+Y”可以说是免疫治疗方案中的一对“黄金搭档”，已在10多个适应症的治疗中显示出良好的潜力或获批。以“O+Y”为代表的双免疫联合疗法也成为当前免疫疗法研究的热点。

3、I+：3年生存率30.7%

(,)也尝试了双免疫联合治疗的思路，选择了（原名，CP-675，206)这个新药作为“帮手”。它是CTLA- 4 该抑制剂由研发公司研发。

与 的组合是两种药物的全新尝试。 I+联合在肝癌、消化系统肿瘤和肺癌脑转移瘤的治疗中显示出一定的潜力。

与单用索拉非尼相比，接受 I+ 方案治疗的患者死亡风险降低 22%，治疗 3 年时，30.7% 的患者仍存活； 24.7% 的患者接受卢妥珠单抗单药治疗，20.2% 的患者接受索拉非尼治疗。

联合方案的总体反应率为 20.1%，单独使用 为 17%，索拉非尼为 5.1%。

4、 + 阿帕替尼：总生存期 20.3 个月

是国产PD-1抑制剂，在全球14个国家拥有50多个临床研究项目。

根据II期试验结果，使用卡瑞利珠单抗+阿帕替尼治疗晚期肝癌，初治患者总体缓解率为34%，中位无进展生存期为5.@ >7个月，中位总生存期为20.3个月；对一线靶向治疗无效的既往治疗患者的总体反应率为 23%，中位无进展生存期为 5.5 个月。

初治患者9个月生存率为86.7%，12个月生存率为74.7%，18个月生存率为58.3%；患者分别为 79.1%、68.2% 和 56.4%。

2020年3月，卡瑞利珠单抗在中国获批肝癌适应症，标志着中国肝癌治疗正式进入免疫时代。

5、 + ：将死亡风险降低 43.1%

继与安罗替尼联手取得42.9%的缓解率之后，信迪利单抗和贝伐单抗再次联手挑战肝癌适应症。根据2020年ESMO亚洲大会披露的-32试验数据，在晚期肝癌一线治疗中使用辛迪单抗+贝伐单抗与使用索拉非尼相比，死亡风险降低了43%。

接受 + 的患者1年生存率为62.4%；接受索拉非尼治疗的患者 1 年生存率为 48.@ >5%。

6、 + ：无进展生存期8.8 个月

(,)也是国产PD-1抑制剂。根据2021年7月公布的数据，总体缓解率为31.0%，疾病控制率为82.8%；患者的中位无进展生存期为 8.8 个月；目前尚无总生存期数据，患者12个月生存率为69.0%。

以往用于鼻咽癌适应症的数据表明，该药在治疗肝转移瘤方面具有极好的潜力。

目前，匹匹利木单抗+安罗替尼一线治疗肝细胞癌的临床试验正在招募患者。想尝试此方案的患者可咨询基因医学了解临床试验详情。

7、“双抗体”：疾病控制率77.8%

它是来自中国的PD-1/CTLA-4“双抗体”药物。顾名思义，这是一种可以同时抑制PD-1和CTLA-4靶点的药物。根据现有同类药物试验结果，“双抗体”与两种免疫检查点抑制剂联合使用有望达到同等甚至更高的疗效，且不良事件发生率更低。

在临床试验中，肝癌患者总体临床缓解率为44.4%，疾病控制率为77.8%。

CAR-T细胞疗法

肝癌属于实体瘤，实体瘤领域是目前CAR-T细胞治疗的重点和难点之一。在肝癌的CAR-T疗法中，以GPC3为靶点的方案进展最快，进展最快。

GPC3 驱动的肝癌约占所有肝癌的 70%（以及鳞状非小细胞肺癌的 63%）。对于一个治疗靶点而言，如此高的比例几乎意味着针对该靶点的药物或疗法一旦成功上市，将彻底颠覆原有的标准治疗模式。

1、新一代CAR-T疗法：疾病控制率最高7%1.4%

据研究人员称，其中一项 I 期临床试验使用了由上海原始细胞开发的改进的第二代 CAR-T 治疗方案，名为 G3-CAR-ori2。

与传统的第一代CAR-T方案相比，第二代方案可以产生更多具有记忆能力、增殖能力和杀伤能力的T细胞，可以为患者提供更长期、更好的疗效。

公开报告包含两个中心提交的数据，统计了7例GPC3阳性晚期患者的治疗结果，其中临床缓解3例，疾病控制稳定2例，疾病进展2例总体缓解率为42.9%，疾病控制率为71.4%。

临床缓解的患者中，1例缓解4个月。

2、新一代CAR-T疗法：疾病控制率50%

另一项I期临床试验使用了一种名为4G-CAR-GPC3 T细胞的制剂，由我国科基生物医药研发。该类制剂也是优化后的第二代CAR-T治疗方案，具有更强大的潜力。

截至 2021 年 1 月 30 日，共有 6 名患者接受了治疗。经过1-2个周期的治疗，16.7%的患者达到临床缓解，50%的患者病情稳定。

3、新一代CAR-T疗法：42%的患者存活1年以上

结合两项 I 期临床试验的结果，研究人员评估了总共 13 名接受同样由科基生物开发的 CAR-GPC3 T 细胞疗法的患者。

这些患者均为晚期肝癌患者，在接受治疗前的2年内至少有2次复发，尝试过各种标准治疗方案均无效。治疗结果显示，这些患者6个月生存率为50.3%，1年生存率为42.0%，3年生存率为还是 10. 5%！

一名患者为 50 岁男性，多灶性肝细胞癌病史 2.2 年以上，GPC3 IHC 染色评分为 3+。

从治疗第4周开始，患者的病灶体积开始逐渐缩小。到治疗第15周，图中黄色箭头标示的病灶已由31.0×27.8mm逐渐缩小为12.2×9.5 毫米！

CAR-GPC3 T 细胞使该患者的无进展生存期达到了 111 天和 615 天！在整个治疗过程中，患者出现了一些不良反应，包括较轻的细胞因子释放综合征症状，以及一些发热。

CAR-T治疗肝癌一例

另一名患者为 52 岁男性，有 3.7 年多灶性肝细胞癌病史。该患者之前接受了 5 次经导管动脉化疗栓塞手术和 11 次热消融手术。患者在检测时的 GPC3 IHC 染色评分也为 3+。

MRI 扫描共锁定了患者的 3 个病灶（黄色箭头标记的病灶 a、b 和 c）。治疗4周后病灶a、c完全消失，病灶b由14.2×13.4 mm略微缩小为13.9×13.0 毫米。

在治疗过程中，患者出现了 2 级细胞因子释放综合征，但通过相应的治疗已经康复。截止病例发表时，患者还活着，CAR-GPC3 T细胞疗法为患者带来了99天的持续缓解和超过385天的生存期，而且这个数字还在不断增加中！

目前，多个CAR-GPC3-T细胞疗法的临床试验正在推进中，很多患者通过我们接触到了这种新型疗法。如果患者想参加，可以联系基因医学了解详情。

想参加临床试验，却因乙肝被“拒之门外”

但实际上，我国肝癌患者的情况与国外普遍存在一定差异。

我国最常见的肝癌病因是乙型肝炎病毒感染。据统计，在我国，乙肝病毒感染者占所有原发性肝癌的近90%。这与国外较常见的导致肥胖、酒精性肝损伤和乙肝病毒感染的原因在治疗上有所不同。很多肝癌治疗方案排除了乙肝病毒感染的患者，所以中国患者很难接受治疗。

我们都知道，在细胞疗法中，CAR-T疗法在疗效方面具有更大的优势。这种方案可以达到非常高的缓解率甚至完全缓解率，但开发过程中的难点在于如何找到可用的靶点。另一种细胞疗法，TCR-T疗法，适应症更广，可用于某些CAR-T疗法难以应对的情况。

TCR-T：同样源自基因工程技术的T细胞疗法

TCR-T 疗法，采用基因工程细胞受体的 T 细胞疗法。 TCR的全称是T细胞抗原受体，是存在于T细胞表面的特征性标志物。

通过细胞基因工程，这些TCR-T细胞比T细胞具有更强的“亲和力”和“战斗力”。它们可以更准确、更有效地识别癌细胞，并能触发更强大的抗肿瘤作用。