美国FDA决定撤消贝伐珠单抗治疗转移性完全应答率的因素

2项大型随机临床试验的初步数据表明，早期HER2阴性患者在新辅助化疗中加入贝伐单抗可显着提高病理完全缓解率。 and ( ) B-40 试验和 ( ) 试验的初步结果同时发表在 1 月 26 日的《新英格兰医学杂志》上。不久前，美国食品药品监督管理局（FDA）决定撤销贝伐单抗（）用于治疗转移性疾病的适应症，并宣布将停止在乳腺癌试验中使用生存期的替代终点。引起了业界围绕 FDA 决定的争论。

基于多西他赛的 B-40 化疗

B-40 试验在 2007 年 1 月至 2011 年 6 月期间招募了 1,206 名患者，并将他们随机分为 4 个周期的多西他赛（泰索帝）、多西他赛 + 卡培西他滨（希罗达）或多西他赛 + 吉西他滨（健泽）治疗。各组患者均依次接受阿霉素+环磷酰胺治疗4个周期。同时，患者也随机接受或不接受抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体贝伐单抗（N. Engl. J. Med. 2012;366:310-20).

D. Bear of 及其同事发现抗代谢药物卡培他滨或吉西他滨的加入对乳腺病理完全缓解率没有显着影响：29.7% 和 31.8% 达到主要终点，与 32.7% 的仅使用多西他赛的患者相比。

加入贝伐单抗后，乳腺病理完全缓解率从28.2%提高到34.5%。亚组分析显示，对于激素受体阳性的乳腺癌患者，加用贝伐单抗效果更明显，完全缓解率从15.1%提高到23.2%。激素受体阴性患者从 47.1% 增加到 51.5%。此外，更高级别的患者似乎从贝伐单抗治疗中获益更多。

中国表柔比星化疗

该试验在 2007 年 11 月至 2010 年 6 月期间招募了 1,948 名患者，并将他们随机分配接受新辅助表柔比星 () + 环磷酰胺化疗，然后加入多西他赛加或不加贝伐单抗 (N. Engl. J. Med. 2012;366:299- 309).

博士。德国乳腺组的 von 及其同事报告说，贝伐单抗组 18.4% 的患者实现了病理完全缓解，而无贝伐单抗组 14.9%[优势比 (OR)， 1.29]。调整年龄、临床和淋巴结分期、激素受体状态和组织学类型后，OR值为1.36。

与B-40试验结果不同的是，贝伐单抗对633名三阴性肿瘤患者的治疗效果更好。有和没有贝伐单抗的患者的反应率为 39.3% 和 27.9%，而在 1,262 名激素受体阳性肿瘤患者中，有反应率分别为 9. 和没有贝伐单抗，分别为@7.7% 和 7.8%。研究人员指出，该差异没有统计学意义，但该试验无法检测到这种差异。

两项试验的研究人员推测，研究结果的差异可能是由于招募标准、药物剂量和/或给药顺序的差异。 B-40 试验的研究人员指出，激素受体阳性肿瘤患者的病理完全缓解率较高令人鼓舞，因为此类患者通常对化疗的反应率较低。

贝伐单抗治疗与两项试验中的毒性有关，B-40 试验中的手足综合征、粘膜炎、高血压和左心室收缩功能障碍，以及 B-40 试验中的出血、发热性中性粒细胞减少症、粘膜炎、手-足部综合征、感染和高血压。

生存结果尚未公布

B-40 研究人员指出，只有在获得无病生存期和总生存期的结果之前，才有可能确定贝伐单抗是否可以改善患者预后。 “在治疗前收集所有患者的组织样本以及新辅助治疗的进展，使我们能够探索可能预测贝伐单抗治疗益处的分子标志物。”研究人员指出，由于目前的随访时间较短，尚无法确定观察到的病理完全缓解率增加是否转化为生存优势。 “然而，鉴于病理完全缓解与预后之间的密切关联，尤其是在三阴性肿瘤患者中，我们推测这种有益效果将持续存在。确实需要长期的随访数据。”

两项研究中使用的剂量如下：

多西他赛单药组B-40试验：多西他赛/m2静脉注射，每个周期第1天，每3周为一个周期；西他赛 60 mg/m2 + 环磷酰胺 600 mg/m2 静脉注射，每 3 周为一个周期。多西他赛 + 卡培他滨或吉西他滨组：多西他赛 75 mg/m2 静脉注射，在每个周期的第 1 天；序贯多西他赛+环磷酰胺治疗；第 1-14 天，卡培他滨 825 mg/m2，每天两次，或吉西他滨 1,000 mg/m2，第 1 天和第 8 天。前 6 个周期静脉注射贝伐单抗 15 mg/kg。

第1天给予试验表柔比星90mg/m2和环磷酰胺/m2，每3周为一个周期，治疗4个周期；在第 1 天给予连续 4 个周期的多西紫杉醇 100 mg/m2，每 3 周为一个周期。与 B-40 试验一致，贝伐单抗也以 15 mg/kg 的剂量静脉内给药，但在本研究中，它是在表柔比星-环磷酰胺周期的第 1 天给药，共 8 个周期。

博士。迈阿密大学西尔维斯特综合中心的 J. 和 J. 博士在随附的社论中指出，由于 FDA 刚刚撤回了贝伐单抗联合紫杉醇治疗转移性乳腺癌的适应症，上述研究结果可能无法平息关于贝伐单抗的争论（N. Engl. J. Med. 2012;366:374-5).

两项研究均基于这样的假设，即无进展生存期等替代临床终点可用于转移性乳腺癌。最初批准贝伐单抗的试验使用了这个替代终点。 “然而，我们不确定在没有总体生存获益的情况下，替代终点的显着改善是否可以预测早期乳腺癌患者的治疗获益。我们只需要等待正在进行的试验的复发和生存数据来解决这个问题. “替代终点的使用仍有很多争议，经济因素（如抗肿瘤新药成本上涨）也是热门话题。

“这两项试验均报告称，​​贝伐单抗显着提高了替代临床终点，即病理完全缓解率。如果最终结果表明这个替代终点可以预测早期乳腺癌的生存获益，那么它在临床研究中的地位就可以确立，FDA最近的行动也值得商榷。”

B-40 试验由美国国立卫生研究院、卫生与公共服务部、公共卫生服务部、F.-La、基因泰克和礼来公司资助。该试验由赛诺菲-安万特和罗氏资助。博士披露了多个利益冲突。