贝伐珠单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的中国研究[]

1. 高血压

高血压是贝伐单抗治疗各种实体瘤常见的不良反应，发生率为8%-67%，其中3级及以上重度高血压发生率为5%-18%[ ]，临床研究中未发现因高血压死亡的病例报告。在非小细胞肺癌的III期研究中，贝伐单抗联合化疗组3级高血压的发生率为6%-9%。在更接近真实临床应用环境的IV期研究SAiL中[]，3级及以上高血压发病率仅为0.4%。中国一项贝伐单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的研究中，3级高血压的发生率为3%[]。在这些关键的 III 期或 IV 期临床试验中，未发现年龄、剂量和高血压发病率之间存在相关性；然而，一项基于已发表的荟萃分析在肾癌等各种实体瘤中，高血压可能与贝伐单抗存在剂量依赖性：与对照组相比，单剂量 3 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg 低剂量组每公斤高血压的相对危险比( , RR) 3.0(95%CI: 2.2-4.2, P < 0. 001)；而单剂量10 mg/kg和15 mg/kg的高剂量组RR为7.5（95%CI：4.2-13.4, P<0.001).

贝伐单抗引起高血压的机制尚不完全清楚。一些研究[-]认为，VEGF在正常情况下通过促进内皮细胞产生血管扩张剂一氧化氮（，NO）和前列环素（，PGI2)来维持血压稳态。减少NO和PGI2的产生可以也有研究认为高血压的机制可能与微循环的改变有关：等[]研究了20名大肠癌患者，发现贝伐单抗治疗6个月后，皮肤毛细血管密度明显降低，并且内皮细胞的功能反应明显降低，这些变化会导致外周循环阻力增加，从而导致血压升高。总体而言，贝伐单抗的高血压发病率高于同抗血管生成药物的VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGF，TKI）相对较低，这可能与血管舒张有关。在肿瘤中，报告的高血压发病率在临床研究之间差异很大；部分患者在贝伐单抗给药数分钟内出现高血压，部分患者在数天或数周后出现高血压，还有一些患者未出现高血压，且发生时间似乎与伴随的化疗方案无关，提示贝伐单抗诱发高血压的机制有很大的个体差异。此外，有报道称高血压的发生可能与贝伐单抗疗效有关：SAiL研究的回顾性分析[]显示，治疗后发生高血压的患者比未发生高血压的患者总生存期更长（18.8 个月 vs 1 2.9 个月）。

贝伐单抗相关性高血压的治疗原则包括：（1）未控制的高血压患者不应使用贝伐单抗，给药前应监测基线血压。对于既往有高血压病史的患者，开始治疗前应将血压控制在150 mmHg/100 mmHg以下。对于有高血压并发症（如脑血管意外、肾病等）的患者，可能需要更严格的控制； ②用药期间密切监测血压。虽然贝伐单抗诱发的高血压多发生在开始治疗后 1 年内，但对于有高血压或在治疗期间已有高血压加重的患者，应在停止治疗后定期监测血压； （3）目前尚无证据表明某类降压药对贝伐单抗引起的高血压更有效，故常规降压药可用于高血压患者的治疗；对于血压（收缩压高于160 mmHg，舒张压高于100 mmHg），应暂停贝伐单抗并给予降压治疗，直至血压恢复至治疗前水平或低于治疗前150 mmHg/100 mmHg恢复贝伐单抗贝伐单抗治疗； ⑤如果患者治疗1个月后高血压仍未得到控制或出现高血压危象，应永久停用贝伐单抗。