EGFR基因突变20插入突变的抗肿瘤活性肺癌是怎么回事？

近日，由北京协和医院王梦钊教授、台大医学院杨志新教授和哈佛医学院（中国医学科学院）附属达纳癌症研究所Pasi A. Jänne教授领衔的研究团队北京协和医院为第一单位，王梦钊为第一单位）作者）在（IF=39.39< @7） 杂志，探索 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂——（）的临床活性。

关于

肺癌主要分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（），约占80%。EGFR基因突变是亚洲人最常见的基因突变。中国患者的突变率为35~40%，突变位点位于外显子18、19、20、21。其中，EGFR外显子20插入突变()仅占EGFR突变的4%~10%，发展EGFR突变靶向治疗（发生率约2%）仍面临诸多挑战。

苏伐替尼是江苏帝哲药业有限公司研发的口服、强效、不可逆、选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对EGFR突变及其他突变具有活性。已在细胞系和异种移植模型中显示出良好的抗肿瘤活性。

2020年12月，舒伐替尼获中国CDE授予“突破性治疗药物类别”。2022年，获得美国FDA突破性疗法认定。目前，中国、美国、欧盟、日本、澳大利亚、韩国等国家和地区正在进行II期关键临床试验。迄今为止，这是肺癌领域第一个也是唯一一个获得中美两国“突破性疗法认定（BTD）”的国家级创新药。

本文详细描述了舒瓦替尼对EGFR突变的抗肿瘤活性和抑制EGFR突变的体外和体内机制，以及两项正在进行的关于舒瓦替尼安全性的I期研究，药代动力学分析结果（PK ) 和功效。

分子结构设计

基于罕见且已知的EGFR外显子20插入结构信息，研究人员在2-氨基嘧啶的C-4位使用更灵活的苯胺结构取代奥希替尼的甲基吲哚，并进行了广泛的不同取代基的构效关系研究苯环上的苯胺基团。通过细胞 EGFR 磷酸化测定（/、ASV、NPH 和野生型）筛选出一种比奥希替尼更有效、不可逆的靶向 EGFR 外显子 20 插入突变的共价化合物。

经过深入的构效关系研究，发现在 2-氨基嘧啶的 C-4 位置连接苯胺基团可以提供具有有效 EGFR 外显子 20 插入抑制的优选结构。所有苯胺邻位取代基的研究都根据其对 EGFR 靶标的磷酸化、细胞抑制、对野生型 EGFR 的选择性和体外 DMPK 参数进行了逐步优化。最后，项目组基于化合物的整体特性，决定选择嘧啶类化合物舒伐替尼作为候选药物，并继续进行大量非临床动物药代动力学、抗肿瘤疗效和安全性研发实验。 . 结果表明， 在大鼠和狗中均具有高渗透性和生物利用度。 对主要 EGFR 外显子 20 插入异构体的选择性至少是 EGFR 野生型的 2 倍。舒伐替尼的构效关系（SAR）如图1所示。

图1. 舒伐替尼与EGFR受体的结合：（i）氨基嘧啶与残基的双铰链相互作用；(ii) 丙烯酰胺基团和残基通过不可逆的共价键结合；(iii) ) 2-羟基丙-2-基占据C-螺旋位点的空间；(iv) 二甲氨基四氢吡咯与溶剂通道末端的极性相互作用。绿色：碳原子；紫色：氮原子；红色：氧原子；深绿色：氯原子；浅蓝色：氟原子。蛋白质表面的颜色代表ATP结合口袋，仅供参考

此外，本研究证明了舒伐替尼在酶和细胞水平以及异种移植物和转基因动物模型中抑制 EGFR 外显子的体外和体内活性。本研究还阐明了舒伐替尼通过构效关系抑制EGFR外显子的机制。结果表明，作为EGFR抑制剂，在异种移植模型中表现出良好的药代动力学（PK）/药效学（PD）特性，对EGFR野生型的影响较弱。

舒伐替尼治疗晚期 EGFR 或 HER2 突变体的 I 期临床研究结果

I期临床研究包括全球多中心临床研究WU-()和中国多中心临床研究WU-()。

研究介绍

WU-是一项在美国、澳大利亚、韩国和台湾等17家医疗机构开展的I/II期、开放标签、多中心临床研究。该研究由两部分组成：A部分（包括剂量递增、食物效应和剂量扩展）和B部分（剂量扩展）。

WU-是一项在国内8家医疗机构开展的I期、开放标签、多中心临床研究，包括剂量递增和剂量扩大两个部分，这两个部分的研究设计与WU-相似。

该研究的主要终点是评估舒瓦替尼的安全性和耐受性，并确定其最大耐受剂量（MTD）。次要终点包括 药代动力学分析、根据 .1 标准评估的抗肿瘤疗效等。

研究成果

2019年7月9日至2021年4月3日，共有102名EGFR或HER2突变的晚期患者入组研究，接受口服舒瓦替尼（剂量：50 mg-400 mg/次/天）。

疗效分析集包括 56 名具有 EGFR 外显子 20 插入突变的患者。研究结果表明，治疗剂量≥/次/天的舒伐替尼，对具有各种EGFR外显子20插入突变亚型的患者表现出显着改善。它在基线脑转移患者中有效并显示出良好的抗肿瘤活性（图 2A）。特别值得注意的是，在II期研究的推荐剂量组中，基线时有脑转移的患者占49%，最佳客观缓解率（ORR）高达48.4%，疾病控制率（DCR）高达9%。0.3%。

截至数据截止日期，中位无进展生存期（mPFS）和中位生存期（mOS）尚未达到。不同剂量组共有23名患者肿瘤缓解，15名患者仍在持续缓解（图2B），研究仍在随访中。

图 2. 舒伐替尼对多线治疗后复发或难治 EGFR 突变晚期患者的临床疗效

在安全性方面，总体而言，不良反应概况与传统EGFR TKI相似，无特殊不良反应。由于药物相关（治疗期间的严重不良事件）导致的永久停药率和剂量减少率较低，与同类产品相比，舒瓦替尼具有更好的安全性。

此外，作为口服制剂，舒伐替尼不需要预处理，也不需要根据体重调整剂量。临床应用更方便，患者依从性好。

值得一提的是，在对 WU 和 WU 研究的汇总分析中，初步数据显示， 还具有针对 EGFR 敏感突变、EGFR 敏感/双突变和 HER2 突变的抗肿瘤活性。

综上所述，无论是非临床研究还是I期临床研究数据均表明，舒伐替尼具有良好的安全性/耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性，使其可用于EGFR突变体的治疗。为进一步的临床研究和开发奠定了基础。

参考

王敏，杨建昌，PL，方杰，DR，年W，邱CH，周杰，赵宇，苏WC，杨TY，朱VW，M，范Y，WT，Y，L，D，L，Lee CK，高 B，徐 Y，Hsu WH，L，PA。，一种用于非细胞肺的 EGFR，具有 EGFR 外显子 20。. 2022 年 4 月 11 日：.1615.2021. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1615. Epub of . PMID：。