EGFR突变伴原发MET扩增晚期，双靶治疗应为一线优选方案

*仅供医疗专业人士参考

EGFR突变伴晚期原发性MET扩增，双靶点治疗应为一线首选方案。

近日，广东卫视在接受广东省人民医院肿瘤中心主任杨金霁教授采访时报道：“之所以要重点关注吸烟对环境的影响，是因为肺癌引起的二...手烟和三手烟都可能致癌，治疗难度更大，不吸烟的人直接得肺癌，更有可能是自己的基因发生了变异。这样的病人，以及肺癌引起的病人主动吸烟，也可能有不同的治疗方法，因为这些罕见的突变基因的存在导致常规的免疫治疗可能无效，可能需要特殊的靶向药物治疗。

国内科研团队正在加紧研发适合中国基因的靶向药物。比如，近期MET靶点是中国自主研发的创新药西沃替尼，不仅成功填补了国内MET抑制剂的空白，而且有望成为第一个代表中国走向世界的肺癌靶向药物。”

近年来，随着对MET靶点认识的深入，MET靶向治疗取得了突破性进展。然而，中国现实世界中EGFR突变和原发性MET扩增的晚期非小细胞肺癌（）患者的临床结局尚不清楚。

近日，杨金骥教授团队发表在期刊上的一项研究对此进行了探索，发现一线EGFR-TKI单药治疗EGFR突变和原发性MET扩增的晚期患者预后不佳。在肺癌类器官（LCOs）的药物敏感性试验中，EGFR-TKI+MET-TKI双靶点治疗效果更好，提示这种双靶点联合治疗可能是此类患者首选的一线治疗方案。对此，内科肿瘤频道特邀杨金霁教授分享研究的主要成果，阐述临床意义。

原发性MET扩增的EGFR突变的诊断和治疗亟待临床关注。

目前，EGFR-TKI是晚期EGFR突变的一线标准治疗。 / 第三代EGFR-TKI的不断更新迭代，给患者带来了长期生存的希望。然而，仍有 20% 至 30% 的晚期 EGFR 突变患者对 EGFR-TKI 单药治疗反应不佳。

“这些患者在接受 EGFR-TKI 单药治疗不到 3 个月后通常无效。”杨金骥教授表示，原发性耐药是导致EGFR-TKI单药治疗效果不佳的重要原因，最主要的机制是MET过表达或扩增。

由于不同的检测方法和定义，不同研究的 MET 扩增发生率差异很大。 “如果严格定义MET扩增，原发性MET扩增的EGFR突变发生率约为2%至10%。”杨金骥教授说，“过去，对于原发性耐药，我们往往是‘后马’，即在发现治疗无效后，将治疗前的标本用于基因检测，然后再进行原发性耐药。发现对MET扩增耐药，如果在治疗开始前明确检测出EGFR和MET基因状态，EGFR突变可伴有原发性MET。扩增患者从一开始就接受EGFR/MET双靶点精准治疗，患者的疗效可能会好很多。”

杨金霁教授表示，EGFR突变和原发性MET扩增患者的治疗需求尚未得到满足，精准医疗在肺癌领域的应用可以解决这一问题。

这在他的团队进行的“EGFR突变伴或不伴MET扩增的晚期患者的临床结果”的研究中也得到了验证。

具有原发性 MET 扩增的 EGFR 突变，

EGFR-TKI单药一线治疗中位PFS仅为1.9个月

这是一项回顾性单中心研究，包括2014年1月至2020年12月在广东省人民医院接受治疗的54例EGFR突变和MET过表达的晚期肺腺癌患者，其中40例患者接受了MET FISH，并根据MET FISH结果将这些患者分为EGFR+/-组（n=22）和EGFR+/+组（n=18））。

“这是我们团队多年积累的案例。”杨金霁教授介绍，在吴一龙教授的带领下，他的团队开发了EGFR突变后的MET扩增、EGFR-TKI耐药、EGFR-TKI耐药。在原发性MET扩增突变、外显子跳跃突变等方面已经做了大量工作。但过去，他们通常在EGFR-TKI耐药后开始关注原发性MET扩增的EGFR突变患者。但本研究发现，这些患者大多存在原发性耐药，而EGFR-TKI单药一线治疗往往在一个月内无效，即使有一点效果，也只能维持2～3个月.

具体而言，EGFR+/-和EGFR+/+组患者接受EGFR-TKI单药一线治疗的客观缓解率（ORR）分别为68.8%和22.@ ，分别 > 2%。值得注意的是，EGFR+/+ 组中有 44.4%（4/9） 名患者未从一线 TKI 治疗中获益。就中位 PFS 而言，EGFR+/+ 组仅 1.9 个月，远短于 EGFR+/- 组的 12.@>1 个月（P<0.001），表明这些患者对 EGFR- 更敏感对 TKI 单药治疗产生耐药性。

另外需要指出的是，EGFR+/- 和 EGFR+/+ 组分别占 45.5% (10/22）@) > 和 62）3@>7% (12/18）患者接受后续靶向治疗。其中，EGFR+/+组晚期患者接受EGFR/MET双靶向治疗，缓解率达到62）3 @>7%（6/9），但中位进展后总生存期（pOS）仅为 11.6 个月（与 EGFR+/- 组 25.6 个月相比，P =0.023），中位 OS 仅为 12.@>7 个月（与 EGFR+/- 组 33.2 个月相比，P=0.013）.

图1.EGFR+/-和EGFR+/+治疗结果

一线治疗后靶病灶的最大百分比变化和缓解； (b) 一线治疗的中位 PFS 结果； (c) 中位 pOS 结果； (d) 中位 OS 结果

“虽然部分晚期接受EGFR/MET双靶点治疗的患者短期疗效较好，但总体生存率仍明显低于未进行首次MET扩增的患者。增加的患者。本研究结果强调应该注意EGFR突变和原发性MET扩增的患者，如果不能及时给予双靶点治疗，预后会很差。”杨金霁教授说。

EGFR/MET一线双靶点精准治疗，

有望为EGFR突变和原发性MET扩增的患者带来更大的益处

为了进一步验证EGFR/MET双靶点治疗的有效性，研究人员还利用EGFR+/+患者的恶性胸腔积液建立了LCOs模型，并进行了体外药敏试验。

其中，我们收集了一名患有EGFR 21突变和原发性MET过表达的晚期肺腺癌患者的恶性胸腔积液，该患者对1.2个月的一线埃克替尼治疗产生原发性耐药，同时，研究人员对埃克替尼一线治疗前患者的活检组织样本进行回顾性MET FISH检测，发现患者存在原发性MET扩增（MET/CEP7=4.9），表明患者为EGFR+/+肺腺癌患者。

在使用LCO的体外药敏试验中，半数抑制浓度（IC50）值表明奥希替尼和MET-TKI联合治疗具有潜在疗效（IC50=0.34 uM）。因此，该患者从2021年2月开始接受EGFR/MET双靶点治疗，1个月后肿瘤病灶明显缓解，最有最佳反应的是PR，并且在数据收集期结束时，患者仍然受益于双靶点治疗。 -靶向治疗方案，表明基于患者恶性胸腔积液的LCOs药敏试验结果与肿瘤反应一致。

此外，研究人员还收集了晚期EGFR突变无MET扩增患者的恶性胸腔积液，并建立了相应的LCO。体外药敏试验结果显示奥希替尼治疗具有潜在疗效（IC50=0.57 uM）；此外，MET-TKI（斯沃替尼或克唑替尼）和EGFR-TKI（奥希替尼）双靶点治疗并没有增强奥希替尼单药治疗效果，因此患者接受了一线奥希替尼单药治疗，疗效达到PR。

“LCO药敏试验结果显示，在EGFR+/+肺癌患者中，EGFR-TKI和MET-TKI联合治疗效果优于EGFR-TKI单药治疗，提示双靶点治疗是一种对这类患者的一线治疗很有希望。”杨金骥教授指出。