BRCA突变的药物首次在辅助治疗中显示临床获益三期研究

靶向 BRCA 突变的药物首次在辅助治疗中显示出临床益处

一项 3 期研究的结果表明,与安慰剂相比,由阿斯利康 () 和默克公司 (MSD) 开发的奥拉帕尼(商品名 )用于具有 BRCA 种系突变的高危 HER2 携带者( ) 对阴性早期乳腺癌患者进行辅助治疗可显着提高无侵袭性生存期(iDFS)并达到统计学意义。

这些结果将在 2021 年 6 月 6 日的美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会全体会议上公布(摘要 LBA#1),并于 6 月 3 日在《新英格兰医学杂志》上发表“( ) 的新版本同时发布。

到 2020 年,全球将有大约 230 万人被诊断出患有乳腺癌,大约 5% 的乳腺癌患者中发现了 BRCA 突变。 【1,2】

苏,执行董事

(Our Risk of)和研究指导委员会成员说:“尽管在乳腺癌的早期治疗方面取得了很大进展,但对肿瘤复发的恐惧仍然威胁着患者。乳腺癌的辅助治疗需要新靶点的出现。阻止复发并消除这种恐惧。”

Tutt 是伦敦国王学院和英国癌症研究中心的试验指导委员会主席兼肿瘤学教授,他说:“我们很高兴通过一项全球研究和行业合作临床试验,发现了一项针对患有或基因突变的早期乳腺癌患者。一种新的治疗药物。患有 BRCA 突变的早期乳腺癌患者通常比没有突变的患者更年轻。对于许多具有这些基因突变的乳腺癌患者来说通过基因检测,奥拉帕尼可作为初始治疗后的所有标准辅助治疗,减少致命性复发和肿瘤扩散的发生率。”

阿斯利康全球执行副总裁兼肿瘤学负责人戴夫说:“这是第一次针对 BRCA 突变的药物显示出改变早期乳腺癌患者疾病进程的潜力,带来了希望治疗。通过降低高危患者乳腺癌复发的风险,我们希望奥拉帕尼成为临床获益的新标杆。我们正在与监管机构合作,尽快将奥拉帕尼带给这些患者。”

在所有完成局部治疗和标准新辅助或辅助化疗的试验患者中,奥拉帕尼组与浸润性乳腺癌复发、继发性肿瘤或死亡风险降低 42% 相关(风险比 [HR]0.@ >58;99.5% 置信区间 [CI] 0.41-0.82;p

默克研究实验室全球临床研究高级副总裁兼首席医疗官 Roy 表示:“试验结果代表了高危早期乳腺癌患者治疗的进步。这些新数据证明了/2 诊断时的突变检测,这种生物标志物可以识别适合奥拉帕尼辅助治疗的早期乳腺癌患者。除了激素受体状态和 HER2 蛋白表达,BRCA 突变检测可以帮助临床医生更好地提供治疗患者计划。”

在远距离无病生存期 (DDFS) 的次要终点总体人群的生存率方面也显示出具有统计学和临床​​意义的改善。奥拉帕尼组远处疾病复发或死亡的风险降低了 43%(HR 0.57;99.5% CI 0.39-0.83;p

结果

奥拉帕里集团

(n=921)

安慰剂组

(n=915)

侵入性无病生存期(主要终点)

人力资源(99.5% CI)

0.58 (0.41, 0.82)

p 值

p

侵袭性无病生存率(%)

一年

93.3%

88.4%

两年

89.2%

贝伐单抗对什么癌好_肺癌新药贝伐单抗_贝伐特单抗治疗乳腺癌

81.5%

三年

85.9%

77.1%

远端无病生存(次要终点)

人力资源(99.5% CI)

0.57 (0.39, 0.83)

p 值

p

远端无病生存率(%)

一年

94.3%

90.2%

两年

90.0%

83.9%

三年

87.5%

80.4%

总生存期(中期分析,次要终点)ii

人力资源 (99% CI)

0.68 (0.44, 1.05)

p 值

p=0.024

总体存活率(%)

一年

98.1%

肺癌新药贝伐单抗_贝伐特单抗治疗乳腺癌_贝伐单抗对什么癌好

96.9%

两年

94.8%

92.3%

三年

92.0%

88.3%

i 中期分析的数据截止日期为 2020 年 3 月 27 日。

ii根据中期分析计划调整后的值未达到统计学意义。

本试验中奥拉帕尼的安全性和耐受性与以往临床试验的结果一致。最常见的不良事件 (AE) 是恶心 (57%)、疲劳 (40%)、贫血 (23%) 和呕吐 (23%)。 III 级或更严重的不良事件包括贫血 (9%)、中性粒细胞减少 (5%)、白细胞减少 (3%)、疲劳 (2%) 和恶心 (1%)。奥拉帕尼组约 10% 的患者因不良事件提前停药。

该研究是由 (BIG) 与 NRG 肿瘤学会、国家癌症研究所 (NCI)、前沿研究基金会 ()、阿斯利康和默克公司联合进行的 3 期临床试验。 3 试验的美国部分由 NRG 资助,其余部分由阿斯利康资助。

在美国、日本和其他国家被批准用于接受化疗的 BRCA 胚系突变 HER2 阴性转移性乳腺癌患者。该药物还在欧盟获批用于局部晚期乳腺癌患者。

早期乳腺癌

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症,大约 70% 的患者在早期被诊断出来。 【4,5】 乳腺癌是生物学上最具多样性的癌症之一,其发生和进展受多种因素影响。 [6] 与乳腺癌发展相关的标志物的发现,极大地促进了对该疾病的科学认识,对疾病的治疗产生了积极的影响。 【7】

是一项双盲、安慰剂对照、多中心 3 期临床试验,与安慰剂相比,评估奥拉帕尼片剂用于乳腺癌辅助治疗的疗效和安全性。该试验招募了具有生殖系 BRCA 突变的高危 HER2 阴性早期乳腺癌患者,这些患者在入组前已完成明确的局部治疗和新辅助或辅助化疗。主要终点是 iDFS,即从随机化到首次出现局部或远处复发、继发性肿瘤或全因死亡的时间。关键次要终点包括 OS 和 DDFS,其定义为从随机化到首次发生远处转移或非远处乳腺癌死亡的时间。 【3】

(BIG) 是一个非营利性国际组织,它联合了全球乳腺癌研究团队,总部位于比利时布鲁塞尔。 1999年由欧洲舆论领袖创立,旨在解决乳腺癌研究分离的问题。

BIG 的研究资金部分来自该组织的慈善机构 BIG 抗乳腺癌部门,该部门的主要职能是与公众和捐助者合作,为 BIG 的纯科学乳腺癌试验和研究计划提供资金。

前沿科技研究基金会 ( ) 是一家非营利性研究组织,支持研究网络、制药公司和投资者开展具有科学意义的高质量临床试验。来自美国和苏格兰附属办公室的研究人员参与了试验。

与全球 8,000 多家实验室、大学和医疗中心合作,提供从研究设计、分析到报告的全面研究服务,涵盖临床试验的全过程。

旨在推动统计科学和实践的应用,并促进数据管理技术在科学、健康和教育中的应用。

NRG 肿瘤学会

NRG 肿瘤学会是美国国家癌症研究所 (NCI) 资助的组织,隶属于美国国立卫生研究院。妇科肿瘤学组 (GOG) 旨在通过多机构临床和转化研究影响临床实践,从而改善癌症患者的生活。 NRG 肿瘤学会资助美国的研究,并与由 NCI、东部肿瘤协作组-美国放射学院 (ECOG/) 和西南肿瘤协作组资助的其他成人肿瘤临床试验团队合作。 NCI与阿斯利康的合作基于双​​方签署的合作研发协议。

基因产生负责修复DNA损伤的蛋白质,在维持细胞的遗传稳定性方面发挥着重要作用。这些基因中的任何一个发生突变或变异,导致其蛋白质产物的丢失或功能障碍,都会导致DNA损伤无法得到适当的修复,细胞变得不稳定,更容易积累遗传变异,从而导致肿瘤。这些细胞对 PARP 抑制剂如奥拉帕尼也更敏感。 【8-11】

奥拉帕利

一流的 PARP 抑制剂 (-in-) 是第一个针对同源重组修复 (HRR) 缺陷(例如/突变)和阻断 DNA 损伤反应 (DDR) 的靶向药物。奥拉帕尼等PARP抑制剂可导致PARP无法与断裂的DNA单链结合,导致复制叉停滞,导致DNA双链断裂,最终导致肿瘤细胞死亡。奥拉帕尼目前正在对各种缺乏并依赖 DDR 通路的 PARP 依赖性肿瘤进行评估。

肺癌新药贝伐单抗_贝伐特单抗治疗乳腺癌_贝伐单抗对什么癌好

奥拉帕尼目前已在包括欧盟成员国在内的多个国家获得批准,用于对铂类敏感的复发性卵巢癌的维持治疗。该药在美国、欧盟、日本、中国等国家获批用于对铂类化疗有反应的BRCA突变晚期卵巢癌患者作为一线维持治疗。在美国、欧盟和日本批准与贝伐单抗联合作为一线维持治疗的 HRD 阳性晚期卵巢癌(BRCA 突变和/或基因组不稳定)患者。在美国、日本等国家获批用于化疗后 BRCA 种系突变的 HER2 阴性转移性乳腺癌患者;它还在欧盟被批准用于局部晚期乳腺癌患者。在美国、欧盟、日本等国家获批用于治疗携带 BRCA 种系突变的转移性胰腺癌患者。在美国批准用于 HRR 突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者(BRCA 突变和其他 HRR 基因突变),并在欧盟和日本批准用于 BRCA 突变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者。用于卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌的药物正在多个国家/地区获得批准。

奥拉帕尼由阿斯利康()和默克()联合开发和商业化,已在全球治疗了 40,000 多名患者。其相关临床试验的范围和研究进展远远超过其他PARP抑制剂。阿斯利康()和默克()正在合作探索奥拉帕尼作为单药和联合疗法治疗 PARP 依赖性肿瘤的效果。阿斯利康以奥拉帕尼为基础,致力于开发一系列靶向DDR通路的潜在新药。

阿斯利康和默克的肿瘤战略合作伙伴关系

2017年7月,阿斯利康与默克公司(默克是美国新泽西州凯尼尔沃思默克公司的公司名称)宣布,双方在肿瘤领域达成全球战略合作,共同开发全球首个PARP抑制剂奥拉帕尼和潜在新药MEK抑制剂司美替尼正在针对多种肿瘤适应症进行临床开发和商业推广。双方将共同开发奥拉帕尼和司美替尼的联合治疗以及与其他潜在新药的单药治疗。同时,两家公司将独立开发奥拉帕尼和司美替尼与各自的PD-L1和PD-1抑制剂的联合治疗方案。

关于阿斯利康在乳腺癌方面的研究

随着对乳腺癌领域的了解不断加深,阿斯利康挑战并重新定义了乳腺癌的分类和临床治疗,以提供患者所需的精准有效的治疗选择。阿斯利康雄心勃勃,希望有朝一日消除乳腺癌这一死因。

阿斯利康已开发出一系列已获批准或有前景的药物,可通过多种机制解决乳腺癌的生物多样性环境问题。阿斯利康旨在使用基础药物氟维司群和戈舍瑞林、下一代 SERD 和潜在的新药来改善 HR 阳性乳腺癌患者的预后。 PARP 抑制剂奥拉帕尼可用于 BRCA 胚系突变转移性乳腺癌患者的靶向治疗 d.阿斯利康()和默克()公司继续探索奥拉帕尼对具有遗传性 BRCA 突变的转移性乳腺癌患者的影响,并正在寻找在疾病早期治疗此类患者的新机会。随着(HER2靶向抗体-药物偶联物[ADC])获批用于既往接受过治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者,阿斯利康和第一三共正在合作探索该药物的治疗进展和在新发乳腺癌可能性中的应用。为满足三阴性乳腺癌患者对更多治疗方案的迫切需求,阿斯利康正在评估免疫药物 联合奥拉帕尼等其他肿瘤药物的疗效,并评估 AKT 激酶抑制剂对化疗联合治疗的潜在效果,同时与第一三共合作探索靶向ADC的潜在效果( )。

关于阿斯利康在肿瘤学方面的研究

阿斯利康引领肿瘤领域的创新,为多种癌症类型提供创新的治疗方案,以科学的态度探索和探索复杂的肿瘤,不断研发和推出有效的治疗药物,提高患者的生活质量。

阿斯利康专注于具有挑战性的癌症。通过不断的创新,建立了行业内最多元化的产品组合和管线,在推动医疗发展和患者受益方面具有巨大潜力。

的愿景是重新定义癌症护理,并有朝一日消除癌症作为死亡原因。

关于阿斯利康

阿斯利康 (LSE/STO/: AZN) 是一家以科学为先的全球性生物制药公司,专注于处方药的开发、制造和营销,专注于肿瘤、心血管、肾脏和代谢、呼吸和免疫三大疾病领域阿斯利康全球总部位于英国剑桥,业务遍及全球100多个国家,创新药物惠及全球数百万患者。欲了解更多信息,请访问。

免责声明:立普妥在中国尚未获批用于乳腺癌适应症,阿斯利康不推荐任何未经批准的药物使用。

参考文献

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2. Z 等人。 HER2 in : 、 Use 和 New in 。水库2012;.

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