李艺卵巢癌1北京大学人民医院妇科肿瘤中心妇科

李毅崔恒1李毅，北京大学人民医院妇科

北京大学人民医院妇科肿瘤中心

卵巢癌是死亡率最高的女性生殖道恶性肿瘤[1,2]。由于仍难以实现早期诊断，约70%的卵巢癌在临床确诊时已处于晚期。即使在手术和化疗后达到完全缓解，大约 70% 最终会复发。既往卵巢癌的主要治疗模式是手术-化疗-随访-复发-再治疗-随访。在这种治疗模式下，多次复发和反复换药是大多数晚期卵巢癌患者无法摆脱临床治疗的恶性循环，不仅严重影响患者的生活质量，而且缩短了化疗周期。副作用严重且耐药，治疗不可持续，患者出现无法控制的广泛全身转移、肠梗阻等，危及生命。但近年来，随着卵巢癌维持治疗的确立，卵巢癌的治疗模式发生了重大变化，即手术-化疗-维持治疗-复发-再治疗-维持治疗。维持治疗可以延长无进展生存期（PFS），降低复发风险，延长无铂间隔（PFI），并增加重复铂类化疗的益处。在有效控制肿瘤的同时，可以为患者维持更好的生活质量。维持治疗的潜在作用还包括增加有效治疗的持久性、降低化疗耐药性、提高化疗药物的疗效、抗肿瘤血管生成和抗肿瘤免疫作用。加息带来了新的希望。因此，应高度重视卵巢癌的维持治疗。

1.卵巢癌维持治疗的定义与发展

卵巢癌的维持治疗（ ）是指在完成预定的化疗周期数且肿瘤最大程度缓解后，延长治疗以维持患者获益的治疗方法。维持治疗的概念并不新鲜，现已成为各种肿瘤治疗的重要组成部分，如非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、结肠癌等。卵巢癌的初始治疗长期以来一直不确定。曾有过很多尝试维持卵巢癌的方法，包括化学疗法、放射疗法、免疫疗法等，但均未成功。长期以来，业界的共识是反对对晚期卵巢癌患者进行维持治疗，除非是经过精心设计的临床试验。著名的 NCCN 指南也曾推荐紫杉醇化疗和抗血管生成药物帕唑帕尼作为卵巢癌的维持治疗方法和药物，但前者由于以严重副作用为代价延长生存期，并未真正实施。后者疗效较差，尤其是在东亚人中，几乎看不到生存获益[3]。基于上述原因，NCCN指南在2018年和2019年版中删除了对这两种药物维持治疗的推荐[4]。事实上，在 2017 年版的 NCCN 指南之前，并没有维持治疗的术语，而是将初始治疗后的维持治疗称为缓解后治疗。近年来的最新研究表明，聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制剂作为初始卵巢癌治疗后的一线维持治疗 [5] 和铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗均显示出优异的疗效疗效[6]。从2018年版开始，NCCN指南正式提出维持治疗的概念。

2.卵巢癌维持治疗的药物研究进展

维持治疗的药物通常应该是有效的、低毒的、方便的和经济的。遗憾的是，目前的药物很难满足上述所有条件。目前，NCCN指南推荐的维持治疗药物包括抗血管生成药物贝伐单抗和PARP抑制剂奥拉帕尼()[7]、尼拉帕尼()[8]、卢卡帕尼()[9]等。其中，奥拉帕利先后在澳门、香港和内地上市，尼拉帕利也在香港上市。

2.1.抗血管生成药物-贝伐克单抗

贝伐单抗是唯一获得 FDA 批准的卵巢癌抗血管生成药物。作用机制是与内源性血管内皮生长因子（VEGF）竞争结合VEGF受体，抑制内皮细胞有丝分裂，减少新生血管的形成，起到抗癌作用。 [10]/[11]结果表明，一线化疗后贝伐单抗联合维持治疗对铂类耐药和敏感病例有效，中位PFS延长3-4个月。因此，NCCN指南建议，已经接受贝伐单抗联合治疗并达到部分缓解（PR）/完全缓解（CR）的患者可以继续贝伐单抗单药维持治疗[4]。该药的主要副作用是高血压、蛋白尿和出血。肠穿孔很少发生。

2.2.PARP抑制剂

2.2.1 铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗

在/2基因突变引起的同源重组缺陷患者中，PARP抑制剂通过增强双链DNA损伤的积累过程达到抗肿瘤作用，即合成致死性导致细胞死亡[6]。目前，所有三种 PARP 抑制剂都被批准用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，作为铂类化疗完全或部分缓解后的维持治疗。上述三种药物（分别为 NOVA 和 NOVA）的随机、安慰剂对照、双盲 III 期临床试验研究显示相似的结果，均显着改善铂类患者二线化疗后维持治疗后的 PFS敏感复发，疗效相近。 8、9、12]。副作用大体相似，但各有特点。贫血以奥拉帕尼较为常见[7]，血小板减少以尼拉帕尼略显突出[8]，肝功能异常比例以卢卡帕尼略高[9]。

2.2.2 BRCA基因突变卵巢癌初始治疗后的一线维持治疗

令人震惊的是，2018年，在初治晚期上皮性卵巢癌患者一线维持治疗中的SOLO-1研究显示出极其优异的疗效。这是一项全球多中心 RCT 研究，涉及 18 个国家的 200 个地点，入组是基于在新诊断的FIGO III-IV 期高级别卵巢癌（浆液性或子宫内膜样癌）中完成一线铂类化疗后达到临床 CR /PR，生殖系 BRCA 基因突变的患者。结果：中位随访40.7个月，安慰剂组PFS为13.8个月；奥拉帕尼组中位PFS尚未达到，保守估计为51.7个月，即比对照组长3年，所有患者随访至少3年，60.4% 没有进展 [5]。基于这一令人鼓舞的结果，奥拉帕尼作为一线维持治疗被纳入 2019 年第一版 NCCN 指南。

据报道，尼拉帕尼作为初始患者维持治疗的试验尚处于统计结果之下，这将回答没有 BRCA 基因突变的患者是否可以从维持治疗中受益。

3.卵巢癌维持治疗的应用

3.1.一线治疗后的维持治疗【4】

3.1.1贝伐单抗：未接受过贝伐单抗联合治疗并达到PR/CR的初治患者，可每3周继续贝伐单抗维持治疗，剂量可选择< @7.5mg/kg，或 15mg/kg。如果发生胃肠道穿孔，贝伐单抗的严重不良事件发生率为1-3%，包括：高血压、出血、静脉血栓栓塞事件、蛋白尿和胃肠道穿孔。需要就医的伤口、严重出血、肾病综合征或高血压危象应永久停用。对于需要进一步检查的中度至重度蛋白尿和药物治疗未控制的重度高血压患者，建议暂时推迟。择期手术前最好不要使用。如果已经使用过，需要在手术前停药6周。应在化疗第二个疗程后，即切口完全愈合后使用。

3.1.2 PARP 抑制剂：FIGO III-IV 期高级别卵巢癌（浆液性或子宫内膜样癌），III 期患者至少有一次最大细胞减灭术（初始细胞减灭术或间歇性细胞减灭术，随后新辅助化疗），需要活检和/或初始/间歇性细胞减灭术的 IV 期患者；然后在完成一线含铂化疗后临床 CR/PR，对于有（1 类）突变的患者（1 类）或有体细胞 BRCA 突变的患者（2A 类），可以考虑使用生殖系 BRCA 奥拉帕尼维持治疗。初始剂量。每天 2 次，持续 2 年或直至疾病进展。

3.2铂敏感复发性上皮癌的二线维持治疗【4】

3.2.1贝伐单抗：如果贝伐单抗联合二线治疗复发性卵巢癌，贝伐单抗也可用于后续维持治疗。也适用于对化疗不太敏感且没有BRCA基因突变的患者。

3.2.2 PARP抑制剂：对于铂类敏感的复发性高级别浆液性卵巢癌，含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后，无论是否存在BRCA突变，均可使用PARP抑制剂作为维持治疗。在同一线治疗后维持奥拉帕尼的剂量和给药。尼拉帕尼的起始剂量应根据体重和血小板计数确定。体重超过77公斤的人，起始剂量为每天一次；体重77kg以下、77kg以上但血小板低于150,000/ml者，起始剂量为每日一次。 ≤1级血液学不良反应的患者推荐维持治疗。

3.3种预防毒副作用的PARP抑制剂：

PARP 抑制剂的总体安全性良好。毒副作用最常发生在用药超过 20 天时，通常在治疗的前三个月，身体似乎能逐渐耐受。奥拉帕尼最常见的≥3级治疗不良事件是贫血（19%）。尼拉帕尼三线降低发生率高，尤其是血小板减少，≥3级不良反应发生率高达34%。调整剂量后，患者很少出现随后的毒副作用。

3.3.1 PARP抑制剂血液学毒性防治：建议有3-4级不良反应迹象时，即血红蛋白<80g/L，白细胞<2×109/L，血小板<50×109/L，应及时停药。一旦形成严重的毒副作用，药物可能会危及生命，或者恢复期需要更长的时间。停药后可恢复原剂量或待症状恢复≤1级后减量治疗。短期停药不影响疗效。轻度至中度（1-2级）贫血患者可调整饮食，补充叶酸、维生素B12等。当患者出现≥3级贫血时，除停药和促红细胞生成素治疗外，必要时需输血。血小板减少症、白细胞介素-11和严重病例血小板输注可采用≥3级血小板减少症治疗。如果停止 PARP 抑制剂治疗 4 周后血液学异常仍然存在，建议进行骨髓分析或血细胞遗传学分析。如果在 PARP 抑制剂治疗中断后 28 天内恢复至 ≤ 1 级，则奥拉帕尼 bid 减至 bid；如果需要再次减少剂量，则将投标降低为投标。 可以减少到最少 / 每天。如果仍然无法忍受，则减至最低剂量并停止治疗。

3.3.2 PARP抑制剂对消化系统的不良反应：常见各种级别的恶心和呕吐，多为1-2级，发生在药物治疗的前两个月内。因此，管理患者的期望非常重要，可以给予止吐药等对症和支持治疗。如不能耐受，应停药，待症状恢复≤1级后恢复原剂量治疗。

4.结论

卵巢癌的维持治疗方兴未艾，其真正作用尚未完全揭示。已发表的研究进展充分证明了维持治疗在晚期卵巢癌治疗中的重要作用。可以说，卵巢癌的维持治疗是继手术病理分期、细胞减灭术、铂类联合化疗三大进展之后的又一个里程碑。以靶向治疗为基础的多药联合、多靶点联合治疗的研究，包括不同药物、不同方案对卵巢癌的维持治疗，是当前和未来的研究热点和热点。

值得注意的是，虽然目前已报道的Ⅲ期临床试验均认为维持治疗对患者的生活质量影响不大，但由于所有药物的毒副作用，我们不应使用维持治疗时要轻而易举。 维持治疗的目的是延长具有临床价值的生存期，即不以显着影响患者生活质量为代价。在生活质量和生存之间取得平衡是维持治疗最重要的原则。

目前我国存在的问题是卵巢癌维持治疗的概念在临床实践中没有得到广泛普及和重视；不熟悉维持治疗药物，应用不规范，不了解毒副作用防治，不了解基因检测。意义和结果等，这些都极大地限制了维持治疗的应用。因此，应重视卵巢癌的维持治疗，关注相关进展，巧妙运用维持治疗，为进一步提高我国卵巢癌患者5年生存率做出贡献。