复杂的肿瘤病灶02肿瘤治疗药物“有效—耐药”

北京专家李医生曾跟我谈起一个病人，用了靶向药后病灶缩小了，但很快就产生了耐药性。

在这场来回拉锯战中，患者最终选择了自杀。

癌症治疗药物的“疗效-耐药-换药-耐药”循环极其曲折。

01为什么会耐药？

基因改变，例如基因

例如，如果出现新的耐药基因突变，此时可以通过更换药物或与其他药物联合使用来控制肿瘤。前提是能够检测出哪些基因发生了突变。

然而，许多基因检测公司的检测结果并不可靠。我强烈鄙视那些不实报道的基因公司，可以说他们是想赚钱杀自己的命。

此外，由于敏感性问题，不会检测到患者的血液基因检测。还有一些遗传变异是现有DNA测序技术无法检测到的。

肿瘤微环境

各种其他细胞围绕着肿瘤病变，防止免疫细胞和药物分子精确地击中癌细胞。

在这种情况下，检测基因突变无法发现耐药基因突变。这就是为什么现在使用靶向药物和抗血管生成药物贝伐单抗的组合来控制耐药性。

肿瘤异质性

在这种情况下，肿瘤病变似乎是一小块，但其中有各种癌细胞。对药物敏感的细胞在给药后会死亡，而一些癌细胞则无效并变大。

图：复杂的肿瘤病变

02如何应对肿瘤耐药？

肿瘤学家对癌症治疗的耐药性有两种看法。

激进的

主张尽可能消灭最多的癌细胞，减少肿瘤负荷，即CT显示肿瘤病灶减少。

坚持这一理念的肿瘤学家认为，即使肿瘤复发，最大限度地消除肿瘤细胞也是好的，因为它可以延缓进展并延长患者的生命。

这种方法有时会成功，甚至可以治愈。例如，耐药癌细胞的比例很小，可能会被治疗过程的附带效应杀死，即所谓的“躺枪”。

但也有很多失败。即使肿瘤病灶缩小很多，也会迅速反弹和生长，表现出耐药性。

怀柔学校

应用进化和生态理论来控制癌细胞的数量。当然，如果能控制癌细胞的种类，那就更厉害了，但目前还做不到。

肿瘤病变包含各种癌细胞，它们相互竞争氧气和营养。怀柔派主张不使用药物杀死所有癌细胞，保留一定数量的有效药物与那些“对药物治疗无效”的癌细胞进行竞争。

这里典型的是前列腺癌的“适应性治疗”。就是只用药物，使肿瘤负荷降低50%，然后停药，等肿瘤长到治疗前的大小，再用药物。

一项临床试验表明，这大大增加了患者的生存时间。

怀柔派用药物来“管理癌细胞的耐药性”。如果治疗失败，所有对药物敏感有效的癌细胞都会被杀死，“超级耐药癌细胞”无法遏制和拖累，肿瘤很快就会报复性生长。

那么，“试图治愈癌症”和“管理癌症抵抗力”之间的选择是什么？

03“激进”还是“怀柔”？

这注定是一个需要长期研究的问题。目前，我们只能尽力而为。具体有以下两个步骤：

1)量化“治愈概率”和“耐药管理对疾病进展的影响”，尽量评价一个接近真实的数值，而不是靠主观感受。

2) 确定如何评估“治愈”和“延迟进展”。需要从多个维度来看。评估很重要，会影响治疗决策，甚至影响新药临床试验的设计。

注意！怀柔政策中存在很大的风险，就是药物敏感的癌细胞可能发生变异，变成新的耐药癌细胞。

因此，只有当癌细胞之间的竞争性抑制超过“产生新的耐药突变”的速度时，才能实现肿瘤控制。肿瘤的进化和耐药控制非常复杂，不能乱用。

激进分子可能一劳永逸地失败，或者他们可能很快失败。怀柔派也有可能失败，肿瘤进展很快，但如果成功，肿瘤可以长期控制。

这两种方式如何选择？

可以单独评估，比较肿瘤进展的时间和相应的比例，选择最合适的方法。

如上图所示，主要有两种情况。结合多种评价指标，如果肿瘤治愈的可能性较大，可以采用积极的治疗策略。如果评估后完全治愈的希望不大，则选择怀柔治疗方案。

第一种情况：

如果对肿瘤患者进行评估，相信采用怀柔治疗会导致疾病进展较早，如全身多处转移，患者感觉不适，出现更严重的症状。

在这种情况下，统一使用“肿瘤根治法”，以最大、最快、最无情的方式杀死肿瘤病灶。必要时可采用其他药物联合治疗。

第二种情况：

使用怀柔保单不会导致疾病提前进展，这需要考虑癌症耐药性的管理，而使用怀柔保单可以延年益寿。

04基因检测，帮助选型

用于检测和诊断肿瘤的工具并不多。

影像学检查评估肿瘤病变的大小；分子生物学诊断评估肿瘤病灶中的基因突变，尤其是肿瘤病灶中基因突变的类型、数量和丰度。

然而，基因检测经常被忽视。

图：基因突变与肿瘤治疗策略的选择

如果肿瘤有很多基因突变，则属于高突变类型，即肿瘤异质性更强，治疗过程中可以换药。一般来说，最好使用“根治性肿瘤治疗策略”。获得更长的无进展生存时间，例如 3 或 5 年。

如果二代基因测序发现基因突变的数量和类型少，则属于低突变状态，突变丰度高。这个时候，往往还是采用“怀柔派肿瘤治疗”的策略比较好。

如果肿瘤基因突变处于中间状态，则需要结合其他情况进行评估，例如肿瘤病灶的大小和位置，患者的体感，肿瘤耐药后是否有其他药物进展。

综上所述，晚期癌症的治疗方法可分为根治法和怀柔法。治疗方法可根据用药后肿瘤是否会迅速进展、肿瘤基因突变的类型和数量、肿瘤突变负荷等进行评估和选择。（癌症程度）

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