索拉非尼是一种口服多靶点激酶抑制剂，新药上市公司推荐

发布日期：2022-05-18 浏览次数：428

索拉非尼（）是一种口服多激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞增殖和血管生成，促进肿瘤细胞凋亡。它于 2006 年被 FDA 批准用于治疗晚期肾细胞癌，并于 2007 年被批准为晚期肝细胞癌 (HCC) 的独特靶向药物。索拉非尼可以显着延长患者的中位生存时间，但只能延长3-5个月。此外，它具有严重的不良副作用，并经常产生耐药性。因此，探索索拉非尼耐药的潜在机制并针对这些问题制定个体化治疗策略至关重要。最近的研究表明，除了原发性耐药外，索拉非尼获得性耐药的多种机制，例如涉及 PI3K/Akt 和 JAK-STAT 通路的串扰，缺氧诱导通路的激活和上皮-间质转化。在此，我们简要介绍索拉非尼的作用、临床应用以及耐药性的分子机制，尤其是对HCC患者的耐药性。

自 1980 年代分子革命以来，对癌症病因学的了解大大增加，导致发现和开发旨在抑制癌症特异性途径的靶向疗法。在众多分子靶向药物中，索拉非尼是一种口服多靶点激酶抑制剂，又称索拉非尼，由拜耳和Onyx开发。由于其对肾细胞癌和肝细胞癌的作用，索拉非尼已被临床批准用于治疗晚期肾细胞癌和肝细胞癌（HCC）。此外，一些临床试验，包括转移性甲状腺癌、类固醇难治性前列腺癌和以索拉非尼作为潜在治疗策略的转移性乳腺癌，目前正在调查中。

作为一种多靶点激酶抑制剂，索拉非尼可通过抑制 Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路中 Raf-1、B-Raf 和激酶的活性来阻断肿瘤细胞的增殖。此外，索拉非尼还可以靶向肝细胞因子受体（c-Kit）、Fms样酪氨酸激酶（FLT-3）、血管内皮生长因子受体（）-2、-3、血小板衍生生长因子）来抑制血管生成受体 (-β) 和其他酪氨酸激酶。临床前研究还发现，索拉非尼对多种肿瘤细胞有效。

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尽管索拉非尼在寻找治疗肝癌的有效药物数十年后打开了希望之窗，但总体结果却远不能令人满意。它的副作用阻碍了它的使用。索拉非尼治疗患者报告的不良事件主要是胃肠道、全身性或皮肤病学性质的，包括腹泻、体重减轻和手足皮肤反应。在严重的情况下，它会导致高血压、腹痛甚至停止治疗。此外，由于肝癌的遗传异质性，一些患者最初对索拉非尼耐药，这导致了对索拉非尼原发性耐药的预测性生物标志物的鉴定。最近有报道称，基础 pERK 水平和 JNK 可能是肝癌对索拉非尼反应的候选指标。对索拉非尼的获得性耐药也令人担忧。获得性索拉非尼耐药涉及多种机制，例如涉及 PI3K/Akt 和 JAK-STAT 通路的串扰、缺氧诱导通路的激活以及上皮-间质转化等。

肝细胞癌（HCC）是肝脏常见的原发性恶性肿瘤；它是每年诊断出的第五大常见癌症，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。中国每年新增近70万例肝癌，占全球新诊断肝癌的50%以上。由于我国HBV携带者人数众多（>1.2亿），肝硬化和慢性肝炎引起的肝细胞恶变是肝癌的主要致病因素。由于缺乏有效的靶向药物，目前尚无标准的手术切除后辅助治疗。根据以往的临床试验，索拉非尼在治疗晚期 HCC 患者中显示出显着疗效。

2008年，（索拉非尼HCC评估随机方案）试验发表在新英格兰医学杂志上，这是一项治疗HCC的国际多中心随机对照III期试验。共有 602 名未接受全身治疗的晚期 HCC 患者被随机分为两组：一组接受 400 mg 索拉非尼，每天两次，另一组接受安慰剂。

结果显示，索拉非尼与较高的中位 OS 相关（10.7 vs 7.9 个月；P=0.0006）和 TTP 的中位较高位数（5.@ >5 vs 2.8 个月；与安慰剂相比，P 显着相关。= 0.)。这表明索拉非尼作为晚期 HCC 的一线药物与安慰剂相比，该药物将中位 OS 和放射学进展延长了 3 个月有趣的是，等报道了索拉非尼治疗在亚太地区的一项III期双盲、随机、对照临床试验也显示，索拉非尼可使晚期HCC患者的OS延长2.3个月，这与试验一致，基于此结果，FDA批准索拉非尼用于治疗不可切除的HCC，微信扫描下方二维码了解更多：

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