肿瘤生长依赖于血管生成的概念与一种抗体有什么区别?

肿瘤生长依赖于血管生成的概念始于 1970 年代,当时其重要性并未得到重视。近十年来,由于发现了血管生成因子在血管生成中的作用以及血管生成对肿瘤生长、侵袭和转移特别是早期肿瘤发生的重要影响,肿瘤发生成为肿瘤研究的热点之一。

血管生成是抗血管生成治疗的基本机制。

当肿瘤开始时,它可以自行形成小细胞簇,不需要血液来提供更多的营养。当这个细胞团的体积增长到一定阶段时,它的营养吸收依赖于外来血管的形成。在此期间,肿瘤细胞会分泌一些与血管生成相关的因子,如VEGF等因子,促进体内正常血管的异常增殖,进而干预肿瘤细胞簇与肿瘤细胞的关系。肿瘤依靠异常血管的形成来带入更多的营养物质而变大。因此,肿瘤要生长,就必须依靠外部血管的营养供应才能生长到一定的体积,甚至是远处转移。

VEGF在肿瘤血管生成中起重要作用,在肿瘤生命周期的各个阶段不断表达。已在许多实体瘤中证实了 VEGF 的过表达。

VEGF是唯一已知的在整个肿瘤生命周期中持续表达的血管生成因子;

VEGF一直是血管生成的重要介质;在多种肿瘤中发现过表达:肺、胃、结肠、肾、膀胱、卵巢、宫颈、神经胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤、甲状腺癌、乳腺癌等。

目前有两种类型的抗肿瘤药物作用于 VEGF 通路。一种是单克隆抗体,另一种是小分子酪氨酸激酶抑制剂。

单克隆抗体包括:

(贝伐单抗)

贝珠单抗于 2004 年 2 月 26 日获得 FDA 批准,2005 年 1 月 12 日获得欧洲 EMA 批准,2010 年 2 月 26 日获得中国 CFDA 批准。

贝伐单抗是一种人源化IgG1-1单克隆抗体,特异性结合血管内皮生长因子(VEGF),从而阻断VEGF与其内皮细胞表面受体(Flt-1和KDR)的结合,从而抑制肿瘤血管生成。

它通过抑制肿瘤血管生成促进血管正常化;降低血管通透性;并最终继续抑制肿瘤生长。

该药物被批准用于转移性结直肠癌(mCRC)、非小细胞肺癌()、肝癌、肾细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和复发性胶质母细胞瘤、胸腔积液和腹腔积液。

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(雷莫芦单抗)

2014年4月21日获得美国FDA批准,2014年12月19日获得欧洲EMA批准,预计2022年4月在中​​国上市!

它也是一种人 IgG1 单克隆抗体,作用于血管内皮生长因子受体 ()2,通过抑制配体刺激的活化,从而阻止血管内皮细胞的增殖和迁移。该药被批准用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、转移性非小细胞肺癌、肝细胞癌和结直肠癌。

(奥立木单抗)

2016年10月19日获得美国FDA批准,2016年11月9日获得欧洲EMA批准。

它是一种全人源单克隆抗体,以高亲和力特异性结合人并阻断其配体。

PDGF的组合防止受体和下游信号通路的过度激活并发挥抗肿瘤活性。

PDGF/靶向 PDGF/肿瘤血管生成中的信号通路

PDGF是一种从血小板中分离出来的促血管生成因子,含有四个无活性的单体多肽链A、B、C和D,它们通过二硫键连接形成同源或异源二聚体_AA、_BB、_CC、_DD和_AB被激活。

它是一种广泛分布于多种细胞表面的受体酪氨酸激酶,分为结构相似的两个亚型,α和β。PDGF 的特异性结合二聚化并激活受体的酪氨酸激酶活性和下游信号通路。

然而,PDGF/的过度激活会导致一些恶性肿瘤的发生。例如,在乳腺癌、前列腺癌等肿瘤中,已检测到PDGF的过表达,因此成为各种肿瘤的治疗靶点。

在美国首次获得批准。随后,在 2016 年 11 月,它还获得了 EMA 的有条件上市许可。作为有条件上市许可的一部分,礼来必须提供 III 期研究的结果以确认其有效性。

目前,联合多柔比星治疗STS的III期临床试验()已于2020年3月完成。同时,针对前列腺癌等其他癌症的临床试验也在进行中,新的适应症可能获批在稍后阶段。

该药物被批准用于治疗软组织肉瘤(STS)成人患者,这些患者应该接受蒽环类药物治疗,不适合放疗和手术。这是40多年前阿霉素获批后,首个用于STS不能手术及放疗初始治疗的新药。以前,此类患者最常见的治疗方法是单独使用阿霉素或与其他药物联合使用。

其他小分子抑制剂

另一类小分子酪氨酸激酶抑制剂,此类药物包括:

索拉非尼()、阿西替尼()、阿帕替尼()、舒尼替尼()、瑞戈非尼()、 、帕唑帕尼、乐伐替尼(国内患者比较熟悉的另一个名字)、卡博替尼(184)老年患者常提到的)、普纳替尼、阿柏西普、呋喃喹替尼等。见下表:

这些药物中的单克隆抗体多与其他靶向药物或化疗药物联合使用

VEGF 和 HER-1/EGFR 共享共同的下游信号通路,因此 EGFR-TKI 也可以下调 VEGF,最近的一项研究表明,VEGF 抑制剂也可以抑制 HER-1/EGFR 信号。-2是VEGF在内皮细胞中作用的主要介质。

内皮细胞受VEGF刺激后,VEGF-2主要通过PKC/RAF/MAP通路促进细胞增殖,修饰或激活多种信号分子,包括Akt、ERK-2、PI3K、FAK和-9 . 其中,Akt/PI3K的激活可促进EGFR信号通路的连锁反应,两条通路具有交叉反应和协同作用。因此推测EGFR-TKI联合VEGF不仅可以抑制细胞增殖,促进细胞凋亡,还可以减少肿瘤血管生成。

贝伐单抗的部分联合方案

1、卡培他滨+奥沙利铂(疗法),又称疗法

2、5-FU + 亚叶酸 + 奥沙利铂(治疗),在联合方案中,10 mg/kg,q2w;

3、5-FU+亚叶酸+伊立替康连续静脉注射(治疗)

4、5-FU+亚叶酸

5、在短期静脉5-FU+亚叶酸+伊立替康(IFL治疗)联合IFL方案的情况下,5mg/kg,q2w;

6、如果在使用含贝伐单抗的方案一线治疗后出现进展,可以继续联合基于“氟尿嘧啶+伊立替康”或“氟尿嘧啶+奥沙利铂”的化疗方案,推荐剂量5mg/kg, q2w 或 7.5 mg/kg,q3w。

7、非鳞状细胞一线,联合“卡铂+紫杉醇”,剂量15mg/kg,q3w

8、在肝癌中, () 1200 mg 或 后,贝伐单抗 15 mg/kg,q3w

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9、 1200 mg,贝伐单抗 15 mg/kg,q3w 后

10、妇科肿瘤,联合“紫杉醇+顺铂”或“紫杉醇+拓扑替康”方案,推荐剂量15mg/kg,q3w

11、在卵巢癌中,贝伐单抗 15 mg/kg 一次,q3w,联合“卡铂 + 紫杉醇”,持续 6-8 个周期,随后单独使用该药物,15 mg/kg 一次,q3w,持续到疾病进展;贝伐单抗 15 mg/kg 一次,q3w,联合“卡铂+吉西他滨”6-10 个周期,随后单用本药,15 mg/kg 一次,q3w,持续用药直至疾病进展。

12、转移性肾癌,联合α-干扰素,或PD-1单克隆抗体治疗转移性肾癌;双周方案:10 mg/kg;3 周方案:7. 5 mg/kg

13、转移性乳腺癌,联合紫杉醇或卡培他滨治疗转移性乳腺癌;双周方案:10 mg/kg;3 周方案:15 mg/kg

14、在放射性脑损伤中,贝伐单抗的推荐剂量为5 mg/kg,每2周一次(5 mg/kg/q2w),共4个疗程;或贝伐单抗7.5mg/kg静脉滴注,每3周一次,根据病情2~4个疗程

15、在胸腔积液或腹水中,全身化疗加用贝伐单抗胸腔/腹腔输液可显着提高控制率;贝伐单抗的推荐剂量是固定剂量,每 2 周 1 次

雷莫芦单抗的部分联合方案

雷莫芦单抗联合 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和奥沙利铂治疗初治局部晚期食管腺癌患者;

雷莫芦单抗联合多西他赛治疗转移性非小细胞肺癌()患者;

多西他赛联合雷莫芦单抗治疗晚期或转移性尿路上皮细胞癌(膀胱癌);

雷莫芦单抗联合化疗用于治疗转移性结直肠癌。

但抗血管生成药物并非万能药,副作用也很明显,如内分泌腺体(甲状腺、肾上腺和胰岛)和肝、肾、胃肠壁正常微血管的退化。这些数据表明,为了获得最大的治疗效果,需要长期使用抗血管生成药物。

因此,相关的治疗需要在有经验的医生指导下进行。

本文仅供医学专业人士讨论,患者需在医生指导下根据自身实际情况合理选择用药。

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