北京大学肿瘤医院齐长松齐长松结肠切除手术--肿瘤病理多发转移

北京大学肿瘤医院戚长松

诊断和治疗

1、病史

患者为55岁女性患者，因结肠癌于2016年9月在我院胃肠外科接受“腹腔镜左半结肠切除术”。

术中右侧腹膜及大网膜多发散在粟粒结节，考虑转移。肿瘤位于降结肠中部约10 cm处，穿透浆膜层，侵犯部分腹壁。

术后病理示：中分化腺癌伴粘液分泌，最大直径10cm；肿瘤已穿透肠壁的整个厚度并侵入对侧肠管的浆膜；未见血管瘤栓及神经侵犯；消极的;淋巴结未见癌转移（肠周围0/19），可见癌结节1个；网膜组织未见癌变；降系系膜癌结节：腺癌结节。

肿瘤病理分期。

免疫组化显示：BRAF(-), Cmet(1), EGFR(2), HER2(1), Ki-67(50~75%), MLH1( ), MSH2( ), MSH6( ), PMS2( ）。 12号密码子KRAS基因突变，NRAS野生。

术后肿瘤标志物：癌胚抗原（CEA）6.09 ng/ml，癌抗原（CA）199为21.96 U/ml。

2016年11月3日至2016年12月27日，我们在我院接受了3个周期的化疗（卡培他滨和奥沙利铂）。治疗期间出现1级恶心、1级神经毒性和2级白细胞减少。

2、既往史、肿瘤家族史：无异常。

3、复发转移

➢2016年12月20日复查肿瘤标志物：CEA 43.68 ng/ml，CA 199 121.9 U/ml，均高于术后手术。

➢2017 年 1 月 4 日，他感到右腹部疼痛不适。重复超声发现腹腔内有多个结节，考虑转移。 1月14日腹盆增强CT（图1）示腹腔内有多个转移性结节，较大者直径2.5cm。

图 1 腹部和盆腔 CT（2017 年 1 月 14 日）显示腹腔多发转移灶

4、复发转移后的治疗

➢第一周期化疗靶向治疗于2017年1月16日开始，具体用药方案为：伊立替康（180 mg/m2）280 mg，d1雷替曲塞（2.5 mg/m 2）4mg，d1贝伐单抗（5mg/Kg），d1，14天为1个周期。出院后出现1度迟发性腹泻，经对症治疗后好转。2017年1月30日，进行第二周期化疗，暂停第二周期贝伐单抗单克隆抗体治疗。伊立替康和雷替曲塞的剂量与之前相同，过程顺利。从2017年2月17日开始，给予化疗靶向治疗，伊立替康、雷替曲塞和贝伐单抗的剂量与第一个周期相同，过程顺利，无不适感，治疗3个周期后评价为疾病稳定（SD）。

➢ 然后，2017年3月3日至2017年5月16日，分别给予第4至第9个周期的化疗靶向治疗。具体剂量同前，分别在6个周期和9个周期后评价疗效（图2~3）为SD。治疗后出现2级腹泻和1级骨髓抑制，对症治疗后好转。因此，后续治疗可以认为是21天为一个周期。

图2治疗期间腹盆腔复查CT影像（2017年4月18日）

图3 9个周期后腹盆腔CT影像（2017年5月31日）回顾

➢2017年6月5日至2017年9月18日，分别进行第10至15个周期的化疗和靶向治疗。治疗周期由14天调整为1周期，调整为21天调整为1周期，药物剂量与之前相同。 11、13、15个循环后的效果（图4~5）都是SD。

图。图4 治疗期间腹盆腔复查CT影像（2017年7月14日）

图。 5张治疗期间腹盆腔复查CT影像（2017年8月25日）

➢ 2017年10月9日，第16周期伊立替康+雷替曲塞化疗。由于捐赠的贝伐单抗药物延迟，未进行靶向治疗，于2017年10月16日补充第16周期贝伐单抗治疗。随后，从2017年12月4日开始进行首个7、18个周期的化疗靶向治疗，具体剂量与之前相同。

➢2017年12月25日进行第19个周期的贝伐单抗治疗，具体剂量为贝伐单抗（5mg/Kg），d1，21天为一个周期。

5、随访随访及治疗

目前腹部CT扫描（图6）显示疾病进展。

图 6 当前（2018 年 3 月 5 日）腹部和盆腔 CT 图像回顾

思考点

1、患者术后辅助治疗阶段接受了3个周期的化疗（卡培他滨奥沙利铂）。在治疗过程中，很快就出现了疾病的复发和转移。在规划方案时需要考虑如何有效避免耐药性。

2、根据之前发表的循证证据，通过药物不同的作用机制可以有效避免耐药性，因此氟尿嘧啶类药物卡培他滨被雷替曲塞替代；血管生成靶向治疗药物贝伐单抗联合化疗提高晚期结直肠癌患者的治疗效果，最后给予伊立替康、雷替曲塞和贝伐单抗联合治疗。

3、患者共接受了18个周期的伊立替康、雷替曲塞和贝伐单抗治疗，期间病情保持稳定，实现了患者整整一年的无进展生存期（PFS） 治疗期间，患者未出现明显不良反应，未因药物相关不良反应延迟或减量。同时保证了治疗的有效性和安全性，达到了晚期肿瘤患者的治疗目标。

专家评论

北京大学肿瘤医院李健

➢合理分配诊疗方法和药物，为结直肠癌患者提供最优治疗方案

近年来，结直肠癌进入精准医疗进程，大大延长了晚期结直肠癌患者的疾病进展时间和生存时间，同时提高了生活质量。这在很大程度上归功于结直肠癌治疗领域多项药物研究的进展以及用药的规范化和合理化。

其中，化疗联合靶向治疗作为晚期结直肠癌的治疗选择，已被证明可以延长患者的生存期。标准化疗联合贝伐单抗治疗已成为晚期结直肠癌患者的有效治疗选择。同时，该类联合方案的最佳治疗时长仍有待进一步探索。我们看到，本例患者因辅助治疗期间复发转移，给予伊立替康、雷替曲、贝伐单抗联合治疗，治疗周期长达18个周期。 PFS 约 1 年；无严重影响治疗的不良反应，患者依从性好。

另一方面，在保证治疗疗效的同时，更需要注重优化治疗方案，减少不良反应的影响。例如本例患者，在接受联合治疗共9个周期后，疗效评价一直保持稳定。为此，需要考虑治疗疗效和安全性的平衡，进一步延长靶向联合化疗方案的联合治疗时间。治疗周期由14天改为1周期，调整为21天为1周期。

➢有效消化指南共识及临床应用中的治疗策略

近年来，欧洲医学肿瘤学会 (ESMO) 转移性结直肠癌 (mCRC) 指南提出了不同于以往指南的新概念和诊断策略，例如美国国家综合癌症网络 (NCCN)状态。一种基于治疗目标对晚期结直肠癌患者进行分组的策略，强调根据患者体质、临床特征、肿瘤生物学特征等制定不同的治疗目标（NED或最大化疾病进展）分组制定后续诊疗方案策略。

同时，中国临床肿瘤学会（CSCO）也发布了大肠癌指南。符合我国目前诊疗现状的要点之一是推荐雷替曲塞作为mCRC二线治疗的可选策略。本例患者在辅助治疗失败后讨论治疗决定时给予以雷替曲塞为基础的化疗，接近指南共识建议。通过选择合适的药物组合，该患者具有较长的PFS，最大限度地延缓了患者的疾病进展。

➢拓展复发转移治疗进展后的用药思路，进一步加强晚期患者的全过程管理

通过对该患者合理选择药物和联合策略，患者实现了一年的PFS和可接受的生活质量。经过这次复查，发现病情有进展，所以需要继续考虑进展后的后续治疗。

考虑到患者已经接受靶向化疗一年左右，病情进展后，建议考虑使用不良反应较少的靶向治疗，如瑞戈非尼治疗，同时也考虑参加临床试验试验，从而尽可能减少患者的不良反应，增强患者的治疗依从性和信心，为后续治疗做好充分准备。