罗氏PD-1药物在一线HCC三期临床中的应用

百时美施贵宝在 ESMO 年会上发布了其 PD-1 药物在一线 HCC III 期临床试验中的详细数据。本次试验的顶级分析数据是在三个月前公布的。14.7个月的OS与索拉非尼（商品名）相比，16.4个月的O药未能显示出统计学上的显着差异（p=0.075），但药物O的耐受性优于索拉非尼，3级以上的副作用率分别为22%和49%。

还公布了罗氏 PD-L1 抗体与贝伐珠单抗联合治疗一线 HCC 的 I 期临床结果。104例HCC患者的缓解率为37%，其中完全缓解率为12%，疾病总控制率达到71%。该组合与索拉非尼相比的III期临床试验正在进行中，预计年底会有结果。

药物来源分析

由于多个PD-1药物获得了HCC二线药物标签，后续用药可能是对照组OS高于历史数据并与O药组持平的一个可能原因。据报道，20%的索拉非尼组患者在进展后使用PD-1药物。另一个可能的因素是 PD-L1 的表达水平。这是一项全面测试，只有 18% 的患者 PD-L1 水平高于 1%。

回顾性分析显示，这一人群的反应率达到了28%，但PD-L1的预测能力有多大，就不好说了。此外，很难预测这个响应率对 OS 的影响有多大。整个 O 药物组的反应率是索拉非尼组的两倍（15% 对 7%），但这并没有转化为生存优势。也是全，也面临着交叉用药的问题。到年底，以37%的响应率可以知道可以节省多少领土。

索拉非尼是市场上最早的激酶抑制剂之一，第一个适应症是RCC。受限于当时的药物发现技术条件，该药物的选择性较差。当时，甚至没有多少具有代表性的脱靶激酶活性测试方法，但这可能已经达到了十多年没有下降的一线HCC的地位。

高选择性药物是一样的，但低选择性药物是不同的。索拉非尼成为了一个既迷人又不轻浮的难得的幸运儿。索拉非尼最初是作为 CRAS 抑制剂开发的，但它也具有 β、c-Kit 和 RET 等激酶活性，因此后来被包装为多激酶抑制剂。

多激酶抑制剂本身就是一个无奈的配方。目前很难找到高选择性药物的技术开发。这不是万不得已，一般不会同时挑战两个目标。CRAS后来被证明在肿瘤的关键作用上不如它的兄弟BRAF，而索拉非尼的疗效更可能来自其他激酶活性。

索拉非尼刚出现时，一线HCC II期临床反应率只有2%，但因为选择不多，进入了III期。与安慰剂相比，它实际上延长了 2. 9 个月的 OS，并成为第一个全身给药的 HCC 药物。后来拜耳在其合作伙伴Onyx的背后，开发了一种只添加了一个氟原子的（通用名），成为继索拉非尼开发后的二线药物。也让两人与薄公堂交手，最后以缟玛瑙收20%收场。

另一种激酶抑制剂（通用名称）也已被批准用于二线 HCC，O 和 K 药物也已被批准用于该人群，因为它们在二线 HCC 中的反应率为 15-20%。然而，在随后的药物 K 对照试验中，OS 和 PFS 均未能击败安慰剂，表明 PD-1 药物对 HCC 无效。这些后续药物夸大了索拉非尼在临床试验中的表现。据估计，过去10年，索拉非尼组在各项临床试验中的OS延长了50%，但PFS并没有太大变化。

HCC 是世界上最大的致死性肿瘤之一。除了索拉非尼，一线标准疗法只有一个非劣效（通用名）。一方面，HCC比较复杂，OS本身就很难提升。另一方面，HCC在发达国家也是一个较小的市场，人口较多的RCC已经天翻地覆。

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