综述与专论对甲苯磺酸苯磺酸索拉非索拉非尼的合成路线综述

!!!!!!!!!综述和专着合成路线，江西南昌，索拉非尼甲苯磺酸学院） 摘要：通过总结现有索拉非尼及其关键中间体N-甲基-4-（4-氨基苯氧基）吡啶-2-甲酰胺(16）合成方法，分析了不同的合成路线，提出了适合工业化生产的合成路线：以2-吡啶甲酸(2）为原料合成中间体16，和目标化合物1采用异氰酸酯法合成，该工艺相对简单，收率高，成本低，具有工业应用前景。关键词：索拉非尼；酪氨酸激酶抑制剂；文章编号：1009-9212（2014）04-0013--,-chao,-fu*(,,&,,):--4-(4-)-2-(16)@ > "2.1" "< @3.1.6" 离子。:;tors;前言（图1、图2）.

索拉非尼商品名：多吉美，合成2个关键中间体16(,1）,,化学名称为N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[2-(N) -甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基]苯关键中间体16一般由2-吡啶甲酸通过卤化、酰胺化和成醚制备。根据起始原料的不同，根据合成难度和收率有以下几种方法。合成方法路线见图1。2.1以2-吡啶甲酸（2）为起始原料2.1.1酯氨解法2-吡啶甲酸（2）羧基在亚硫酰氯作用下酰化为酰氯，对位被氯取代生成4-氯吡啶-2-甲酰氯盐酸盐（2）@3），用甲醇酯化得到4-氯吡啶-2-甲酸甲酯盐酸盐（4），然后甲胺氨解生成4-氯吡啶-2-甲酰胺（5）[2-5]，根据不同原料与5反应，可分为2种方式：1）5和对氨基苯酚（1<@3） via base]脲对甲苯磺酸盐，是一种新型小分子拜耳与德国ONYX联合研发的信号转导通路抑制剂，临床研究表明具有广泛的抗肿瘤作用，其靶点包括C-RAF基因和B-RAF基因、丝氨酸/苏氨酸激酶、血管内皮生长因子（VEGF-2、血小板衍生生长因子受体 VEGF-<@3）、（-β）、FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT<@3）、受体酪氨酸激酶 KIT 和其他受体酪氨酸激酶。

2006年在中国上市，2008年在中国获批用于治疗晚期肝癌[1]。笔者根据不同的起始原料和工艺路线，综述了索拉非尼对甲苯磺酸盐及其关键中间体16的合成方法。基金项目：江西省自然科学基金项目（）、江西省教育厅科学计划项目（）、国家本科生科研项目（）。吴春江（1989-），男，山东临沂人，硕士研究生，研究方向：抗肿瘤药物合成（E-mail：）。朱五福，教授，硕士生导师，研究方向：抗肿瘤药物研究（E-mail：）。2014-06-06 作者简介： 联系人： 收稿日期： ！！！精细化工中间体 第 44 卷 14 方法合成 16[2-7]；2）

2.4以4-氯吡啶(11）为起始原料4-氯吡啶(11）在N-甲基甲酰胺、硫酸、双氧水和硫酸亚铁的作用下，5可以直接反应得到，然后在“2.1.1”项下用两种方法反应生成16[7-9, 13]，以上四种方法合成中间体16，其中“2.1”和“2.2”条件温和，原料易得，收率高，但氯化和亚硫酰氯氯化会产生更多的氯化氢和二氧化硫废气；“2.3”、“2.4”反应条件比较苛刻，收率较低。因此，“2.1”、“2.2" 2种合成16的方法更适合工业化生产。代入反应得到4，再经甲胺氨解生成5，再按照本项下的2种方法得到16[7-9, 11].2.3以4-氯吡啶盐酸盐（6）为起始原料4-氯吡啶盐酸盐（6）与甲酰胺（7）反应条件下生成4）-氯吡啶酰胺（8），然后与甲醇“2.1.1” 图1 中间体N-甲基-4-（4-氨基苯氧基）吡啶-2-甲酰胺的合成路线图（1< @6） 苯酯（24） 或氯甲酸苯酯（19）)通过加成-消除反应分别生成(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酸-2-氮苯基苯酯(25）和(4-氯-3-三氟甲基苯基)氨基甲酸苯酯(28），所得产物分别与中间体16氨解得到41，最后与对甲苯磺酸反应生成盐，得到目标产物1[15, 20]。

索拉非尼对甲苯磺酸盐一般由关键中间体N-甲基-4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(16）和3-三氟甲基-4-氯苯胺(2<@3）)组成由尿素与对甲苯磺酸成盐制备。对甲苯磺酸索拉非尼的合成路线见图2。<@3.1采用3-三氟甲基-4-氯苯胺（23）作为起始原料<@3.1.1羰基化中间体16先与二氧化碳在碱性溶剂中以金属碳酸盐为催化剂的条件下生成氨基甲酸，然后4-[4- [[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰氨基]苯氧基可直接用一锅法与23]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(41）,最后用对甲苯磺酸成盐得到目标产物(1）[14,20].<@3.1.3N,N'-羰基二咪唑(3-三氟甲基-4-氯苯胺( 2<@3）与N,N'-羰基二咪唑(26）)-消除反应生成N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺咪唑盐(27），再与中间体16反应得到41，最后与对甲苯磺酸成盐形成1[16-17,20]。<@3.1.4 三氯乙酸酐法3 -三氟甲基-4-氯苯胺(23）@ >与三氯乙酸酐(21）)氨解得到2,2,2-三氯-N-(4-氯-3-(三氟甲基)3.@ >1.@ >2-氯甲酸酯法3-三氟甲基-4-氯苯胺(2<@3）和氯甲酸酯-2-硝基相4 吴春江等：索拉非尼对甲苯磺酸盐合成路线概述15苯基）乙酰胺（29），再与中间体16反应得到41，最后与对甲苯磺酸反应形成盐得到目标产物1[18,20]。

再与23反应得到41，最后与对甲苯磺酸反应）酸反应生成目标化合物1[18, 20]。上述四种方法中，光气法对环境的污染较大，这四种方法比《<@3.1》中的异氰酸酯法和氯甲酸苯酯要多。法和三氯乙酸酐法收率低。

<@3.3使用4-溴苯酚（39）为原料4-溴苯酚（39）和5与5反应得到N-甲基-4-（4-溴苯氧基）碱）吡啶-2-甲酰胺（40），然后用 30 进行氨基取代得到 41，最后用对甲苯磺酸，然后用中间体 16 得到 41，再用盐得到 1[18,20] .<@3.1.6异氰酸酯法再与对甲苯磺酸对3-三氟甲基-4-氯苯胺(2<@3）在三光气作用下生成4-氯-3-三氟甲基) 氟甲基苯基异氰酸酯(31），从31可以通过3条路线合成到41：1）31和咪唑32通过亲核加成得到N-(4-氯-3-三氟甲基苯基)- 1H-咪唑-1-甲酰胺(3<@3）,再与中间体16反应得到41，最后与对甲苯磺酸成盐生成1[4,16,20]；2）31和中间体16直接亲核加成反应生成41，最后与对甲苯磺酸反应生成盐得到1[4,13,20]；<@3）31先与对羟基苯胺(1<@3）反应生成(4-氯-3-三氟甲基苯基）-（4-羟基苯基）脲（37），然后有2种方式：1）37与9反应生成甲基4-（4-（3-（4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲基)苯氧基)吡啶-2-羧酸盐(38），再与甲胺氨解生成41，最后成盐生成1；2）37直接与5反应得到41，最后与对甲苯磺酸反应生成1[18,20]。

但由于溴取代基的给电子能力小于氨基，产率低于“2.3”。操作简单，原料便宜易得，收率高，适合工业化“<@3.1.1”羰基化法生产安全，环保，而且不高；但产生大量废气；结论 4 原料易得，但该方法必须在高压下进行，收率“<@3.1.2”氯甲酸苯酯法收率低，原料综上所述，综合考虑合成难度、收率、经济成本和环保等，最终选择“2.

该路线的氯甲酸2-硝基苯酯和氯甲酸苯酯的收率不稳定，具有腐蚀性，对设备有一定的损坏；"<@3.1.3"N,N'-羰基二咪唑法，对甲苯磺多拉非尼收率一般，原料N,N'-羰基二咪唑较贵；“<@3.1.4”三氯乙基酸酐法，该法收率低，但安全环保；“<@3.1.5”氰酸钠制尿素法，此法与氯甲酸苯酯法、N,N'-羰基二甲基丙烯酸酯法、咪唑法和异氰酸酯法在操作流程上比较通用和产量等；比较成熟，工业化的N,N'等绿色合成方法 -羰基二咪唑法将有更广阔的发展前景。生产前景。在环保意识日益增强的今天，羰基化法，图2 索拉非尼对甲苯磺酸盐的合成路线图（1） 图（1） 参考文献：nts[J]., 2012 ,20( 9):2923-2929..-{4-[({[-3-()]})]}-N--2-:US,[P].2012 -02- 28.,,,etal.[11C]:-gp/[J].,2011,21(8):2220-222<@3. (接第29页)) 唐克, 李艳, 陈晓光. 多靶点抗肿瘤药物索拉非尼的研究进展[J]. 中国新药杂志, 2012, 20(24):2434-2441.吴思金, 张晓磊, 沉一鹏, 等. 索拉非尼合成工艺的改进[J]. 齐鲁药事, 2008, 27(3）0@>:168-173）1@> 刘亚芳, 李晓刚，李宏宇，等。索拉非尼的合成[J].精细化工中间体,2012,42(3）2@>:36-39,43）3@>YaoJ,,HeZ,etal.,

与嘧啶-甲基乳油和嘧啶磷悬浮剂的活性相比，亚砜醚-甲基嘧啶膦微胶囊悬浮液具有更高的活性和更长的作用持续时间。10%硫氟肟醚·嘧啶磷微胶囊悬浮液对玉米象鼻虫具有高防腐活性和长效作用，具有推广价值。表 3 10% 硫氟肟醚·嘧啶膦微胶囊悬浮液对玉米象鼻虫 28 天嘧啶磷乳油 (20mg/kg) 硫氟肟醚悬浮液 (20mg/kg) 空白对照的活性试验 92.7193）5 @>.0093）5@>4392. 312.4098.3298..009<@3.3889.323）5 @>8093）3@>3493）3@>。0088.2185. 435.6091.3592..0073）5@>437<@3.913）3@>80 参考文献：欧晓明、王永江、裴辉等人。新型农药HNPC-同翅目活性及应用研究[J]. 现代农药, 2005, 4(3）2@>:14-13）3@> 李艳, 邓新平, 熊海正, 等. 20%嘧啶基膦微胶囊混悬剂的研制[J]. 农药研究与应用, 2010, 14(4):25-29.@ > 周红娟, 尚清, 郑和堂. 纳米阿维菌素胶囊的原子力显微镜观察[J]. 河北师范大学学报(自然科学版), 2006, 30(3）2@>:573-575. 郑和堂, 张悦.阿维菌素微胶囊混悬剂的制备及其田间药效试验[J].农药,2011,50(1): 38-43）1@>李鑫,艾军, 陈立人。微胶囊悬浮液浓度测定方法研究[J]．甘肃联合大学学报（自然科学版）, 2010, 24 (1): 64-66 郭武帝, 凌世海, 李金平, 等. 液体制剂[M]. 北京: 化学工业出版社, 2003: 248. 赵德, 刘峰, 穆伟, 等. 毒死蜱微胶囊制备中表面形貌和包封率的影响因素[J]. 应用化学, 2007, 24(3）2@>:589-592.滑海涛, 李敏, 翟晓曼, 等. 微乳液聚合制备阿维菌素纳米胶囊混悬剂[D]. 浙江: 第八届全国新农药创制学术交流会论文集, 2009:614-617. [1][2] 由表3可以看出，10%硫氟肟醚-甲基嘧啶-膦微囊混悬液对玉米象鼻虫有很高的活性，处理后1-21天活性在97%以上；处理21、28d的活性均在90%以上，明显优于嘧啶磷-甲基乳油和亚砜悬浮剂。

[3][4][5][6]结论4[7]界面聚合法制备的硫代氟肟醚·嘧啶膦微胶囊悬浮液粒径分布在3）1@>11~0.35μm之间，分散均匀，制剂不含剧毒苯系溶剂。,51(19):5953-5953）3@>.:WO,[P].2005-09-09.杨欣,唐家登,岑俊达. 索拉对甲苯磺酸盐的合成芬尼尔[J].中国医药工业学报,2012,43(7):521-524.,,,etal.-[J].,2008,51(19)@ >:5953-5953）3@>陈焕生,梁军,陈宇.对甲苯磺酸索拉非尼的合成[J].药物化学,2013,23(004):289 -29< @1.刘新科。索拉非尼中间体的一种环保制备方法：中国，[P].2008-11-12..-:US,[P].2007 -06-23）5@>张庆文，周厚源，游启东。一锅法制备抗肿瘤药物索拉非尼对甲苯磺酸盐[J]. 中华药物化学, 2010, 20(3）2@> :358-361.王博.索拉非尼的合成:中国,[P].2010-03-13）3@>.:US ,[P].2009-03-05.,,,etal.-:on[J].,2012,68(30):6065-6073）1@>.,US :8,445,687[P].2013-05-21.,,,etal.---[J].,2011,13(​​12):3262-3265..:美国，[P].2013-12-3 1.[14][15][16][8][9][17][10][18][11][19][12][ 20][13] 一锅法制备抗肿瘤药物索拉非尼对甲苯磺酸盐[J]. 中华药物化学, 2010, 20(3）2@> :358-361.王博.索拉非尼的合成:中国,[P].2010-03-13）3@>.:US ,[P].2009-03-05.,,,etal.-:on[J].,2012,68(30):6065-6073）1@>.,US :8,445,687[P].2013-05-21.,,,etal.---[J].,2011,13(​​12):3262-3265..:美国，[P].2013-12-3 1.[14][15][16][8][9][17][10][18][11][19][12][ 20][13] 一锅法制备抗肿瘤药物索拉非尼对甲苯磺酸盐[J]. 中华药物化学, 2010, 20(3）2@> :358-361.王博.索拉非尼的合成:中国,[P].2010-03-13）3@>.:US ,[P].2009-03-05.,,,etal.-:on[J].,2012,68(30):6065-6073）1@>.,US :8,445,687[P].2013-05-21.,,,etal.---[J].,2011,13(​​12):3262-3265..:美国，[P].2013-12-3 1.[14][15][16][8][9][17][10][18][11][19][12][ 20][13]