EGFR突变在欧美非小细胞肺癌患者中仅占不到10%

晚期转移性肺癌抗癌成功案例，EGFR靶向药物帮助患者存活11年，更多EGFR抑制剂临床试验正在招募中

或许有些患者听过这样一句话，“EGFR抑制剂是上天赐予东方人的礼物”。

EGFR突变在欧美非小细胞肺癌患者中占比不到10%，但在亚洲患者中占比超过30%，靶向治疗效果特别好。欧美患者比较少见的突变，对亚洲患者意义重大！

这次，我们将与大家分享一个激动人心的病例报告——这位日本IV期肺癌患者，通过包括化疗和EGFR抑制剂靶向治疗在内的多线治疗，已经存活了11年多！

晚期转移性肺癌抗癌成功案例

71岁病人，活了11年！

患者为 71 岁男性，2007 年 8 月被诊断为肺癌 IV 期。左下叶有直径 3 cm 的肿瘤病灶，左上叶有直径 5 mm 的结节，考虑为转移性病灶。

2007年8月确诊后，患者开始接受卡铂+多西他赛化疗；4个周期后，主要病灶直径缩小至1 cm；但经过8个月的治疗，患者的病情有所进展。

2020年8月，患者接受相同化疗方案“再挑战”，接受6个周期的卡铂+多西他赛方案；此后，每次患者出现疾病进展，给予4～6个周期的再激发化疗。

至 2013 年的 6 年间，患者共完成 38 个治疗周期。至此，再挑战化疗已不能达到同样的控制胸腔积液和减轻症状的效果；并且由于胸腔积液量大，难以评价患者原发灶的大小，因此医生选择用CEA作为评价疗效的指标。

到2013年10月，经过反复化疗，患者的CEA从4.6 ng/ml增加到33.3 ng/ml。此时，患者的EGFR突变状态仍是未知数，但医生做出了一个冒险的决定：盲目检测EGFR抑制剂。

由于亚洲人EGFR突变阳性率较高，且EGFR抑制剂疗效相对较好，价格相对容易接受，因此这种EGFR抑制剂盲测在患者中存在。

当然，各种基因检测技术在今天飞速发展，已经完全超越了十年前的水平。所以，如果有机会，大家最好还是完善一下基因检测，根据检测结果准确指导用药。

患者接受了厄洛替尼治疗，非常幸运的是，CEA 水平下降。8周后，患者出现较为严重的不良反应，3级痤疮样皮疹，根据不良事件处理情况停药6周。缓解后，患者再次开始厄洛替尼治疗，并保持相同的停药周期，密切注意皮疹。

在此期间，医生试图为患者减少剂量，但会导致CEA水平升高，病情控制不佳，皮疹持续，因此采用了周期性用药方案。

这种循环用药持续了3年。在这三年中，患者的病情一直保持正常控制。然而，2017年1月，患者的CEA从3.1 ng/ml增加到30.4 ng/ml，厄洛替尼可能不再有效。

此时，患者接受了胸腔积液的癌细胞分析，检测到EGFR外显子19缺失和外显子20突变——非常典型的第一代EGFR抑制剂耐药突变，因此患者开始接受西替尼治疗。

奥希替尼显示出良好的疗效。截至 2018 年 8 月，患者的 CEA 水平保持良好控制。末次随访时，患者自确诊肺癌以来已经存活了11年多！

一名 71 岁的患者因肿瘤存活超过 11 年。这是医生成功决策的典型案例！通过医生对用药方案和剂量的研究，再加上EGFR抑制剂的可靠疗效，最终让患者创造了这样一个长期生存的“奇迹”。

在接下来的四年里，厄洛替尼和奥希替尼的序贯方案也发挥了非常好的效果，延长了患者的生命。

序贯治疗，EGFR的“通关秘诀”

与其他类型的靶向药物相比，EGFR抑制剂的序贯治疗已经具有较为完善的体系。从第一代EGFR抑制剂吉非替尼、埃克替尼和厄洛替尼，到结构优化的第二代阿法替尼和达克替尼，再到第三代奥希替尼，以及多个处于临床研究阶段的第四代新药， EGFR抑制剂的研发可以说是靶向治疗的“标杆”。

在充分挖掘这几代药物的特点，精心策划序贯治疗方案的条件下，EGFR突变的非小细胞肺癌患者可以存活5年甚至更长时间！

“1+3”，中位总生存期 58.0 个月

2019年WCLC会议报告指出，“1+3”治疗模式，即在接受第一代EGFR-TKI耐药后继续使用第三代药物的患者中，患者的中位总生存期with 可以达到 58.0 个月！

“2+3”，中位总生存期 47.6 个月

同一份报告还指出，在接受“2+3”模型治疗的患者中，耐药突变患者的中位总生存期可达41.3个月。

在2020年发表的真实世界研究中，第三期研究指出，采用阿法替尼(,)+奥希替尼的“2+3”序贯治疗方案，患者的中位总生存期为47. 6个月，估计2年总生存率为85%；目前数据成熟度只有35%，还有很大的提升空间！

“3+X”，惠及更多患者

以上两个程序的生存数据都非常可观。只要他们能够对药物产生反应并坚持完成所有治疗，就有近一半的概率能够跨过5年生存门槛。但现实统计显示，“1+3”计划惠及25%左右的人口，“2+3”计划更低，仅为10%左右。虽然效果不错，但如果绝大多数患者无法忍受，无法完成治疗，那么这样的好效果也只是高低不一，很少有人认同。

奥希替尼的一线治疗给患者带来了新的希望。

根据III期试验结果，奥希替尼一线治疗EGFR突变非小细胞肺癌的中位无进展生存期为18.9个月，中位总生存期为38. 6 个月。研究人员认为，使用“3+X”序贯方案，估计患者的中位总生存期可超过40个月。

研究人员指出，“3+X”方案的缓解率将远超“1+3”和“2+3”方案。以奥希替尼为一线治疗，优势将最大程度体现在受益患者数量上。

奥希替尼不敏感？罕见靶点也有“特效药”

事实上，从第一代到第三代EGFR抑制剂，疗效最好、患者最敏感的突变亚型，其实是EGFR突变中外显子19缺失和外显子21突变。这两种亚型在所有 EGFR 突变中占非常高的比例，几乎 80%。

但临床试验也证实，部分EGFR突变亚型患者对包括奥希替尼在内的EGFR抑制剂不敏感，甚至出现原发性耐药，这使得他们无法从一开始就考虑这些常见疾病的主要靶点。突变亚型患者的序贯治疗方案。

其中，包括“臭名昭著”的EGFR难治亚型，外显子20插入突变()。

EGFR患者的生存情况如何？许多大型现实世界的统计研究已经给出了答案。在一项筛查晚期非小细胞肺癌患者的统计研究中，中位无进展生存期仅为2.86个月，中位总生存期仅为7.45个月，甚至更少与其他 EGFR 突变亚型的 10.45 个月和 25.49 个月相比，三分之一以上。

奥希替尼治疗患者的反应率约为 24%，这与其他 EGFR 亚型有很大不同。

但随着研究重点的倾斜，EGFR抑制剂的临床试验越来越多，患者的治疗前景十分光明。

（TAK-788)治疗的总体反应率为35%，中位治疗时间为13.9个月，中位无进展生存期为7.3个月。

（JNJ-6372)治疗的总体反应率为40%，中位治疗时间为11.1个月，中位无进展生存期为8.3个月，总寿命中位数 22.8 个月。

治疗的总体反应率为27.8%，中位反应持续时间为6.5个月。

目前，针对EGFR患者的临床试验较多。有需要的患者，以及希望参与临床试验和尝试新药治疗的患者，可联系全球肿瘤医师网络医学部了解详情。

奥希替尼耐药？“后奥希替尼时代”，个体化治疗成为主流

除了对奥希替尼产生“原发性耐药”外，自然也有部分患者经过一段时间的治疗会成为对奥希替尼的“继发耐药”。

从临床治疗来看，对奥希替尼耐药的患者至少接受过2线治疗。对于这部分患者，随访计划的选择需要标准化和个体化相结合。

为了找到更好的解决方案来应对包括奥希替尼在内的第三代EGFR抑制剂耐药，首先要了解患者对奥希替尼耐药的原因。总之，患者对奥希替尼产生耐药的原因可以分为两类：一类是EGFR依赖机制，另一类是EGFR非依赖机制。

图片来源：《非小细胞肺癌靶向治疗中奥希替尼获得性耐药机制》DOI：10.3779/j.issn.1009-3419.2020.10 3.0

除了小细胞肺癌的病理类型外，奥希替尼耐药患者常见的病理类型包括EGFR //和//三重突变（约20%~40%）、MET（约25%）、EGFR、HER2/ 3、FGFR、RAS、mTOR 等。

EGFR：最常见的耐药突变

大多数接受第三代EGFR抑制剂治疗的患者耐药时间在1年左右，而现在距离奥希替尼的普及已经有3到5年的时间。对第四代EGFR抑制剂的需求正在扩大。

EGFR()突变是最常见的第三代EGFR抑制剂耐药突变，即发生突变的患者再次对EGFR抑制剂耐药时最常见的突变类型。此类突变主要分为两类：EGFR // 和 // 三重突变。

1、第四代EGFR抑制剂“国研”进入世界前列

目前，首个进入临床试验阶段的第四代EGFR抑制剂是一家中国制药公司研发的新药。该药不针对EGFR等突变类型，而是专门针对第三代EGFR抑制剂耐药后的常见突变，因此对第三代药物耐药患者的治疗效果更好。

目前，临床前试验已经显示出良好的效果，进一步的人体试验正在进行中，我们将密切关注试验结果。

此外，国外药企研发的BLU-945在临床前研究中也显示出极好的潜力，目前正在进行进一步的临床试验。

2、顺式？反式？一些患者可能会受益于上一代药物治疗

EGFR抑制剂耐药引起的突变/突变也分为顺式突变和反式突变，对耐药后的治疗有重要影响。

我们都知道人类的DNA是双链结构。当突变发生在同一条DNA链上时，称为/顺式突变，当两个突变发生在不同DNA链上时，称为/反式突变。. 临床上，顺式突变较为常见，约占85%。

不过，从治疗的角度来看，这些比较少见的反式突变患者可能是“幸运的”——这些患者对第一代+第三代EGFR抑制剂的联合方案更为敏感。

许多临床应用案例证实了该方案的效果，小规模试验的结果也已在ASCO会议上发表。采用第一代EGFR抑制剂吉非替尼+第三代EGFR抑制剂奥希替尼联合治疗，患者中位无进展生存期约22.5个月，总体缓解率高达8 8.9%；在疾病进展的患者中，产生耐药的原因都是旁路扩增，未检测到突变。但该方案的缺点是患者在治疗过程中出现的不良反应较为明显，耐受性稍差。

相信很多患者已经从这种治疗模式中受益。我们非常希望研究人员能够进一步优化治疗方案，明确适应症范围，减少或减少不良反应，让更多患者从中受益。

MET：亚型很多，有的亚型有药上市

从第一代到第三代EGFR抑制剂，MET是一种令医生和患者头疼的耐药突变。并且与MET相关的亚型有很多，包括MET扩增、c-MET过表达、MET外显子14跳跃突变等，即使是同一种药物，这些亚型的疗效也不一样，总体上并不理想。.

直到近两年MET抑制剂和EGFR/MET“双抗体”问世，这些患者终于迎来了新的希望。

1、MET抑制剂：多种新药问世，耐药、脑转移患者受益

近两年，众多MET抑制剂获批上市，其中包括最早获得日本厚生劳动省批准的，获得美国FDA批准的，以及获得美国FDA批准的。中国的MNPA。这些已经上市的药物和即将上市的新药在治疗 MET 突变患者方面显示出远优于以往方案的效果。

其中，瑞普替尼治疗总有效率达到42.4%，卡马替尼治疗总有效率达到67.9%，两种药物的疾病控制率均超过90%，且缓解时间分别达到12.39个月和9.72~11.14个月。

特布替尼在治疗脑转移患者方面也显示出良好的潜力，全身客观缓解率为52.4%，疾病控制率为76.2%；中位缓解持续时间 9.5 个月，中位无进展生存期 9.5 个月。

萨沃替尼治疗的MET外显子14跳跃突变患者中，总体缓解率为49.2%，疾病控制率为93.4%，中位缓解持续时间9.@ >6 个月。

亚组分析结果显示，新治疗患者总体缓解率为54.2%，疾病控制率达到95.8%，中位缓解持续时间6.8月；在接受萨沃利替尼治疗的患者中，萨沃利替尼治疗的总体缓解率也达到了46.0%，疾病控制率也高达91.9%。接受多线化疗、免疫治疗或靶向治疗的患者中位无进展生存期为 13.8 个月。

2、EGFR/MET双抗体：“双管齐下”突破耐药困境

既然MET突变是EGFR耐药的最重要原因之一，那么使用双靶点抑制剂，即“双抗体”药物，能否将治疗效果提升到更高的水平？

这样的治疗思路也受到了关注。在本试验中，研究人员分析了使用EGFR/MET双重抗vmjw(、JNJ-6372)和第三代EGFR抑制剂拉扎替尼()联合方案，与奥希替尼联合治疗已获得良好的初步数据关于含铂化疗后疾病进展的非小细胞肺癌患者（不限于 MET 异常）的疗效！

数据公布时，中位随访时间4.6个月，在可评价的80例患者中，总体控制率高达41%！69%的患者病情缓解、部分缓解且病情稳定。

即使在接受了大量预处理的患者，即一线使用过铂类化疗、奥希替尼等治疗方案的患者中，联合方案的缓解率仍为21%，临床获益率仍然是 21%。51%。

JNJ-6372是近期备受关注的EGFR/MET双抗体，已获FDA批准用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌。该药物独特的靶点组合使其潜力远远超出“难治性突变”。

目前，JNJ-6372联合拉泽替尼治疗奥希替尼耐药患者的中国中心临床试验正在招募中国患者。这样的前沿项目试用机会非常难得，招生筛选也会更加严格。有意申请本次试验的患者可联系基因医学交流-临床新药招募中心，提交案例并申请入组评估。

3、奥希替尼 + 萨沃替尼：奥希替尼耐药后 MET 异常的“解决方案”

前面我们多次提到试验，认为这是一个真正将靶向治疗的“个性化”发挥到极致的临床试验。

这项研究的重点是对第三代 EGFR 抑制剂奥希替尼耐药的患者。在研究中，所有接受奥希替尼耐药的患者都将再次接受基因检测，并根据检测结果进行治疗。

例如，如果患者的耐药表现为MET扩增，那么他们将接受奥希替尼+沃利替尼（国产MET抑制剂）的方案。从目前公布的数据来看，这个方案的效果还是相当不错的。

20例患者中，17个病灶可评价，这些患者的总体缓解率为41%，疾病控制率为82%；此外，3级及以上不良事件发生率为30%，3例（15%）患者因不良事件停止联合方案治疗，但无因不良事件死亡。

癌细胞表面抗原突破：耐西珠单抗“无视”耐药性

（）这个名字相信很多患者都很熟悉。的确，虽然这款药物已经获批用于肺鳞癌的适应症，但对患者疗效的提升并不明显，表现一直不温不火，与各种“突破性”新闻无关.

然而，在2019年ASCO大会上，奈昔单抗成为“黑马”，再次被发掘出前所未有的新潜力。奈昔珠单抗+奥希替尼联合治疗对多种EGFR抑制剂耐药的患者，取得了优异的缓解率。

其中，第一代和第二代EGFR抑制剂耐药患者联合方案的总体缓解率为29%；对于第三代EGFR抑制剂耐药的患者，总体缓解率为13%；其中，治疗/双突变患者，总体缓解率达到50%！

药物非常特别。作为大分子药物，其作用部位是癌细胞表面的EGFR受体，而不是小分子药物靶向的细胞内酪氨酸激酶。在越来越多的小分子药物以压倒性优势取代大分子药物之际，这种药物又一次以“黑马”的身份出现，让人不得不感叹。，却没有找到这种药物的最佳适应症，导致药物的“强度”不足。

“后奥希替尼时代”，新药来袭，先行试验

除了上述比较常见的耐药突变类型外，还有少数患者因RET融合等突变而产生耐药，虽然与上述耐药类型的患者不同，有新药或新药具有疗效明显。但也有一些临床试验项目正在研究用于治疗这类耐药突变，如奥希替尼联合（即LOXO-292)方案等）。

看完这篇总结，相信大家已经看到了“后奥希替尼时代”多样化、个性化的治疗方案。但如果要选择适合自己的，首先要确定自己的耐药突变类型。

随着精准癌症治疗的发展，基因检测已成为每一位癌症患者确诊后的必经之路。无论是新治疗的患者，还是经过一系列治疗后出现耐药的患者，都应在基因检测的指导下选择最有可能的方案，才能真正延长生存期。

奥希替尼耐药，患者靶向治疗“目录”翻到底？当然不是。无数的研究人员和医生在不断地编写和扩充这个可以“延长”患者生命的“目录”，开启了一个紧随“奥希替尼时代”的“后奥希替尼时代”。

我们衷心希望这些新药临床试验取得圆满成功，为癌症患者带来更多有价值的选择。