EGFR最经典突变和7%20外显子的突变，该怎么治疗？

EGFR是大多数肺癌患者不熟悉的主要突变靶点。研究表明，中国一半以上的肺癌患者会发生EGFR突变，这一比例远高于西方世界。正因如此，EGFR突变被称为“上天赐予中国人的礼物”。在EGFR突变中，最经典的突变是21号外显子，占85%-90%。另外，18号外显子有3%的罕见突变，20号外显子有难治性突变。等等。

在实际的临床应用中，外显子21的肺癌患者也经常采用同样的治疗方法。但是，随着临床研究中亚组的细分，我们看到这两组人对EGFR靶向药物的敏感性并不完全相同，所以有了“分类和治疗”的概念，那么EGFR就是最常见如何处理和的突变

广东省人民医院吴一龙教授在2020年第十七届肺癌高峰论坛上指出，EGFR敏感突变的两个亚型（外显子和外显子21）以及是否伴有脑转移需要细分，给予不同的治疗。：

对于患者，首先推荐二代TKI阿法替尼和三代TKI奥希替尼；

对于有突变的患者，首选一代TKI达克替尼、一代TKI厄洛替尼（）+贝伐单抗或埃克替尼（）；

对于脑转移患者，首先推荐第三代TKI奥希替尼和第一代TKI埃克替尼。

19德尔不一样

知道这一点比知道原因更重要。接下来小编将告诉你为什么要针对不同的EGFR突变选择不同的治疗方案。

1.不同的分子结构

就分子构型而言，它位于aC-区域和A-LOOP区域。该区域的差异可能会影响其自身的磷酸化。21 个突变可能显示出比 EGFR TKI 更高的磷酸化程度。会稍差一些，对EGFR TKI的反应率更高，预后更好。

2.两类突变患者的临床特征不同

21个突变与更多其他基因的突变结合，即共突变频率高出69%，组合共突变频率为41%。组合突变的频率越高，耐药风险就越高。这实际上在一定程度上解释了同样的EGFR TKI不如21个突变的人群有效。

多项大型随机对照试验（RCTs）发现，第一代、第二代和第三代EGFR-TKI在和21突变患者的治疗中表现出不同的疗效。总体而言，19个del突变患者的无进展生存期（PFS）和OS获益明显高于21个突变患者，如下表所示：

3.两者的抵抗机制不同

患者有更高的突变概率，63% vs 38%，所以后续成功的可能性更大。

突变，

为什么先推荐阿法替尼和奥希替尼？

1. 与化疗相比，一线EGFR-TKI治疗可显着延长PFS，但未见OS获益。通过对 -LUX- 和 LUX-Lung 6 的研究，发现阿法替尼是第一种已在患者人群中证明与化疗相比可带来显着 OS（总生存期）益处的 A 靶向药物，尤其是在患有癌症的亚洲人群中外显子 19 缺失突变 ()，阿法替尼也取得了总生存 (OS) 收益。而且安全性是可控的。

2. 而且，肺癌患者在使用第一代或第二代EGFR-TKI后更容易发生突变。大多数临床资料表明，与“1+3代”序贯治疗相比，“2+3代”序贯治疗方案生存期更长，患者获益更多。

2019年发表在该杂志上的日本多中心回顾性研究表明，阿法替尼序贯奥希替尼治疗的ORR和疾病控制率（DCR）显着高于“第一代靶向药物序贯奥希替尼”Ni”治疗组， ORR 分别为 82.9% 和 53.9%，DCR 分别为 91.4% 和 71.1%。此外，现实世界的研究结果显示，阿法替尼与奥希替尼序贯治疗，亚洲患者的中位OS接近4年，因此从RCT和RWS的结果可以看出，阿法替尼在一线治疗中的疗效是肯定的。

3.根据研究结果，当总人群的PFS为18.9个月时，突变的PFS达到21.4个月，而突变只有1< @k17@ > 4 个月。从安全性的角度来看，奥希替尼比二代一、二代EGFR TKI的不良事件更少，患者更容易接受，耐受性更好。

目前，奥希替尼已在国内外上市。最新的NCCN指南将其作为EGFR突变患者的优先推荐，在中国临床肿瘤学会（CSCO）指南中也列为I级推荐。因此，对于患者，尤其是脑转移患者，可以考虑将奥希替尼作为首选。

，阿法替尼和奥希替尼，

谁是首选？

如果你有脑转移，首先选择奥希替尼是可以理解的。如果没有脑转移，药物的选择无非就是疗效和价格。在疗效方面，目前还没有二代阿法替尼和三代奥希替尼的头对头研究，两者都是目前共识的优先推荐建议，因此目前的研究数据表明它们是同等匹配的。考虑到患者可以接受的药品价格，阿法替尼和奥希替尼目前已纳入医保。具体费用如下图所示，因此奥希替尼的月费用较低。每月医保报销后价格为1674元/盒。

突变

为什么先推荐

达可替尼、A+T 和埃克替尼？

1. 1050研究中，达克替尼与吉非替尼相比，外显子19缺失和外显子21替换这两个敏感突变均带来了PFS和OS的延长。但在亚组分析中，达克替尼组的中位OS为32.5个月，比吉非替尼组的23.2个月9.长了3个月，死亡风险降低33.5%(HR=0.665，双侧P=0.0203)。

2.该研究的亚组分析显示，与厄洛替尼单药相比，贝伐珠单抗联合厄洛替尼（A+T）治疗的患者似乎获益更显着，独立审查PFS结果高达19.5个月，比TKI单药9.7个月长了近10个月。这也是目前抗血管联合EGFR-TKI治疗的前瞻性临床研究中取得的最好结果。

3. 研究表明，在晚期 EGFR 突变患者中，与常规剂量的埃克替尼相比，双倍剂量的埃克替尼显示出更好的疗效和可控的安全性。在临床实践中，将埃克替尼的剂量加倍为此类患者提供了新的治疗选择。

突变，

三个方案如何选择？

1.功效

对于有突变和脑转移的肺癌患者，首先推荐奥希替尼或。对于无脑转移和21-突变的肺癌患者，有3种方案可供选择，达克替尼、A+T或埃克替尼。

其中，达克替尼的PFS不仅优于其他药物，也是目前唯一具有OS获益的EGFR-TKI；且A+T联用较TKI单药可显着延长PFS，最高可达19.4个月，成为更适合突变患者的方案，但在A+T联用方案中， ≥3 级的 AE 明显更多。

2.价格

艾克替尼：1345.05/盒（*21片），医保报销后1729.35元/月

达克替尼单价5660元一盒，每月使用4盒。目前尚未纳入医保，但也推出了患者救助政策：中低收入患者急救“4+N（12个月）”、后续救助“4+X” （直至疾病进展）”是指在使用本援助计划时，患者只需自费购买4盒达克替尼即可申请援助。药物将继续使用，直到疾病进展。年均治疗费用仅约，平均每个月仅1887元/月。

厄洛替尼+贝伐珠单抗：其中，实施的贝伐珠单抗2019年医保谈判，再次降价24.92%，以92%的价格纳入国家医保1500元/瓶（）。按贝伐珠单抗常规剂量15mg/Kg计算，60Kg患者的贝伐珠单抗费用为人民币元，医保报销后（按70%报销比例）为4050元，而厄洛替尼医保后每月费用为729元，所以每月使用A+T计划的费用基本在4800元左右，而且是在医保报销之后。

总结

1.肺癌患者首选奥希替尼，其次是阿法替尼。

2. 对于突变肺癌患者，与A+T相比，达克替尼或埃克替尼的成本更低。另外，达克替尼是目前唯一具有OS获益的EGFR-TKI，所以整体来看，可以先推荐达克替尼。

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接下来的活动

5月10日

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现场嘉宾：

范伟君

中山大学附属肿瘤医院

微创干预副主任

主任医师博士生导师

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