抗癌新药集中在两大领域：靶向药和免疫治疗的应用

近年来，新的抗癌药物主要集中在两大领域：靶向药物和免疫治疗。免疫治疗主要以PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等免疫检查点抑制剂为主。靶向药物包括小分子抑制剂、大分子单克隆抗体、单克隆抗体联合化疗药物等。抗体偶联药物 (ADC)。

靶向药物最早出现在 20 世纪末。近二十年来，随着生物研究，特别是基因测序和制药业的不断进步，目前靶向药物的开发比以往更加成熟。其中之一是杰出的。这方面的一个例子是：同一基因在不同位点的突变；即使在同一位点的同一基因，不同形式的突变也被解析为确切的生物学意义，从而开发靶向靶向药物——也就是说，即使是同一基因的突变，不同的突变形式可能含义完全不同，靶向药物不能混用。

以EGFR突变的非小细胞肺癌为例。事实上，EGFR基因有多种突变。其中，最常听到的突变是：19缺失突变和突变。

而19个缺失突变是最常见的敏感突变，对一代、二代、三代药物敏感；突变是最常见的耐药突变，对一代和二代药都耐药，所以只能选择三代药——这是近十年来大多数医患的共同认知。

然而，过去一年的研究越来越证明，突变和19个缺失突变并不相同。靶向药物的单药治疗，无论是一代、二代还是三代药物，对突变患者的疗效都较差。, 寿命较短。

2016 年发表的 13 项大规模 III 期随机对照临床试验的荟萃分析表明，19 例缺失突变患者与突变患者相比，在疾病前提下接受相同 EGFR 靶向药物单药治疗的进展风险为低 25%-40%。

随后，类似研究不断提出，在接受相同EGFR靶向药物单药治疗的前提下，19个缺失突变的患者总生存期更长。因此，越来越多的专家提出19缺失突变患者与突变患者应区别对待，推荐不同的治疗方案。

例如，2019年底，何建兴教授进行的网络分析发现，对于19个缺失突变的晚期非小细胞肺癌患者，最好的一线治疗似乎是直接使用第三代靶向药物奥希替尼；对于有突变的晚期肺癌患者，最好的首选似乎是靶向药物联合化疗（尤其是铂+培美曲塞）。

以上只是两种最常见的敏感突变。事实上，有无数罕见的突变。关于如何选择的资料不多。前不久，两大研究给出了初步答案。

01

2019年12月底，JCO杂志发布了第三代靶向药物奥希替尼治疗36例EGFR罕见突变晚期肺癌的临床数据。[36例患者包括19例突变患者（其中2例同时具有）、9例突变患者（其中2例同时存在）、8例突变患者、1例突变患者和1例突变患者中，1例患者有18个缺失突变，1例患者有20个外显子插入突变。】

36名患者中，22名患者在没有其他治疗的情况下尝试了奥希替尼，11名患者在一线治疗失败后尝试了奥希替尼，3名患者在二线治疗失败后尝试了奥希替尼。

结果显示，客观有效率50%，疾病控制率89%，中位疗效维持时间11.2个月，无疾病进展中位生存时间8.@ > 2 个月。

如果拆解不同类型的突变： ■ 对于有突变的患者，有效率为78%；■ 对于突变患者，有效率53%；

■ 在有突变的患者中，有效率为38%。

对于具有三种不同突变的患者，中位无进展生存时间为 15.2 个月、8.@>2 个月和 12.3 个月——这项研究表明，患有和突变，可以考虑奥希替尼治疗，特别是对突变患者，有效率达到78%，无病生存期达到15.2个月，基本和19缺失突变两种最常见的敏感突变也有类似的效果。

02

长期以来，二代靶向药物阿法替尼是唯一获得国内外药监部门正式批准的EGFR罕见突变靶向药物。自然，这方面有很多关于阿法替尼的研究。

2020 年 1 月，JTO 杂志发表了迄今为止最大的罕见 EGFR 突变晚期肺癌治疗数据样本——对 693 名接受阿法替尼治疗的 693 名罕见 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌患者的汇总分析。由于样本量大，作者能够分析出多种稀有突变，甚至一些稀有突变。

研究人员将罕见突变分为五类： ■ 第一类，突变，占25%；■ 第二类，外显子20插入突变，占21%；■ 第三类，，，（这三种变异其实比较少见，相对来说，最常见的三种变异是矮人中的将军，占29%； ■ 第四类，混合变异，即组合变异至少2个罕见突变同时发生，占12%；

■ 第五类，其他罕见突变（包括90多种发生率较低的罕见突变），占13%。

接受治疗后，有几个重要结论：

1） 第四类，混合突变患者，疗效最好。对于此类患者，有效率达到77.1%，中位治疗时间达到14.7个月。疗效排名第二的为第三类，此类患者的有效率为60%，中位治疗时间为10.8个月（对于三种不同的突变，时间为14.@ >7,10.0 和 15.6 个月）。

其他三类接受阿法替尼治疗的患者生存时间不佳；然而，第五类患者治疗后的有效率仍然很高，达到了65%，但疗效并没有长期保持。

2）不同的稀有突变有非常不同的治疗效果。阿法替尼可能对以下罕见突变的患者有效，对其他70或80种罕见突变几乎无效。

可能有效的罕见变异是： >D,,,,, >Q,,,, ,,,,（这些奇怪的符号，相信没人能记住，写在这里主要是为了字典的目的。万一有是患者基因检测报告中列出的突变，您可以在这里查看）。

另外，研究组为了让大家更方便的查询各种稀有突变和接受阿法替尼治疗后的稀有突变的疗效，专门建立了一个网站（不过是英文的）。输入相应的突变类型后，会出现各种详细数据。该网站是：。

接下来一定有患者会问：如果你有EGFR突变，但不幸的是它不是突变，可能会对现有的EGFR靶向药物产生影响（比如外显子20的插入突变，比如七八十个罕见突变对二代、三代药等不是很敏感）。应该如何考虑治疗？

对于这部分人群，根据最新的治疗指南，我们仍会推荐：PD-1抗体联合化疗，酌情加用贝伐单抗。

参考文献[1]。外显子 19 与 -Free 至 -Line EGFR-TKI for-Cell Lung: A Meta-。PLoS ONE 9(9):[2]. of line for with, non-cell lung: meta-.;367:[3]. With Non-Cell Lung EGFR :A, Open-, II (KCSG -LU15-09).DOI org/10.1200/JCO .18.0@>[4]. 非细胞肺：A of 693。

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