中华医学会肿瘤学肺癌临床诊疗指南（2021版）——晚期肺癌靶向治疗

前言

本周，上海艾瑞斯宣布，我国独创的第三代代表性皮肤生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）艾维沙（甲磺酸沃美替尼，以下简称“沃美替尼”））一线治疗局部晚期或转移性非EGFR敏感突变的小细胞肺癌（）一项国家多中心、随机对照、双盲III期临床研究（）达到主要终点，与第一代EGFR-TKI吉非替尼相比（ 无进展生存期（易瑞沙治疗组和沃美替尼治疗组的PFS)均显着延长，两组差异具有显着的统计学意义和临床意义。

EGFR敏感突变的一线治疗仍有巨大的未满足临床需求

EGFR-TKI 已成为晚期 EGFR 敏感突变的标准一线治疗。第一、二、三代EGFR-TKI药物已被我国权威肺癌诊疗指南推荐。

中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南（2021年版）1推荐的晚期肺癌靶向治疗

第三代EGFR-TKI在作用于敏感突变的同时，也可以克服第一代和第二代EGFR TKI治疗后出现的EGFR突变，对中枢神经系统（CNS）的治疗也显示出良好的效果转移。第三代EGFR TKI的PFS获益和总生存期（OS）获益优于第一代药物。中位 PFS 延长 8.7 个月（18.9 个月 vs. 10.2 个月，HR=0.46），OS 延长< @6.8 个月（38.6 个月 vs 31.8 个月，HR =0.80)2、3.

第三代EGFR-TKI奥希替尼（蓝线）一线治疗比第一代EGFR-TKI（红线）带来更大的生存获益2、3

然而，奥希替尼的一种代谢产物对EGFR-WT（野生型）的选择性相对较低，对野生型EGFR（IC 50 33nm）有很强的抑制作用。因此，奥希替尼治疗引起的皮疹、腹泻的发生率还是比较高的。

奥希替尼代谢物对EGFR-WT的选择性较低，皮疹和腹泻的发生率仍然较高

该研究的主要研究者、中国医学科学院国家癌症中心/肿瘤医院石元凯教授指出，EGFR基因敏感突变患者的一线治疗仍有未满足的需求；随着未来研究具体数据的公布，沃美替尼将再次验证其在晚期肺癌治疗中的良好疗效和安全性，为EGFR基因敏感突变的局部晚期或转移性患者提供了新的一线治疗选择。

治疗晚期EGFR突变的优异疗效和安全性

沃美替尼是治疗晚期肺癌的第三代EGFR-TKI药物，是我国独创的国家1类创新药物。今年3月，沃美替尼在中国获批用于治疗EGFR-TKI治疗期间或治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性成人患者，经检测证实存在EGFR突变阳性的局部晚期或转移性成年患者。推荐的每日剂量为80mg。批准的适应症写入《中国IV期原发性肺癌治疗指南（2021年版）》1和《中国肺癌脑转移治疗指南（2021年版）》4。

甲磺酸沃美替尼今年3月获批用于治疗晚期肺癌

的 IIb 研究包括 ECOG PS 评分为 2 (4%) 和原发突变 (3%) 的患者。有突变（38%）和基线CNS转移（48%）的患者比例相对较高；接受1/2/≥3线系统治疗的患者分别为74%/17%/6%。石元凯教授说：“在人口比例较高且之前接受过2线及以上治疗，且近半数（48%）患者有基线CNS转移的情况下，客观缓解率（ORR）为仍高达74%（163/220，[95% CI 68-80]），疾病控制率（DCR）高达94%（206/220，[95% CI 90-97]），中位 PFS 达到 9. 6 个月（95% CI 8.2–9.7），疗效数据令人鼓舞。”

在 IIb 期研究中，26% 的患者观察到 ≥ 3 级不良事件（AE），其中 11% 与治疗相关，并且每个单次≥ 3 级治疗相关不良事件不高于 1%。治疗相关性腹泻和皮疹的发生率相对较低，分别为 5% 和 7%，均为 1 至 2 级，反映了沃美替尼对 EGFR 野生型的高选择性。最常见的≥3级治疗相关不良反应主要是天冬氨酸转氨酶升高（1%）、丙氨酸转氨酶升高（1%）和γ谷氨酰转肽酶升高（1%）。未发现意外事件 特殊不良事件。

结构创新带来更好的疗效和更好的安全性

沃美替尼本身独特的药物结构是其卓越临床疗效的基础。的结构比更创新，引入了独特的三氟乙氧基吡啶结构，疏水性强，由EGFR ATP结合区的疏水性氨基酸L792和M793组成。凹形疏水口袋具有更高的亲和力，可以提高药物本身的活性。

此外，伏米替尼及其主要代谢产物具有较高的抗肿瘤活性，均能“入脑”，其抗肿瘤作用具有高度选择性，为临床应用奠定了安全基础。

伏米替尼及其代谢物“双重入脑”，两者都具有高度选择性

因此，沃美替尼创新性地引入了三氟乙氧基吡啶结构，使其具有抗肿瘤双重活性（原型和主要代谢物均具有高活性）和高度选择性（对EGFR-WT的选择性优于EGFR- WT）。高）、更好的安全性（代谢产物不会引起明显的额外安全问题）和更好的药物分布（高肺浓度，原型和代谢物都进入大脑）。

关于研究

该研究是一项随机、双盲、阳性对照、多中心的III期临床研究，旨在比较甲磺酸沃美替尼（）和吉非替尼在局部晚期或转移性EGFR敏感突变的一线治疗中的疗效。细胞肺癌患者的有效性和安全性。该研究在国内 55 个研究中心进行。共纳入 358 例晚期 EGFR 突变患者，随机接受伏米替尼 80mg/d 或吉非替尼/d 的一线治疗，直至疾病进展或因其他原因退出。研究的主要终点是 PFS，次要终点包括 ORR、OS 和安全性。

据埃利斯介绍，该研究的具体数据将在未来的国际学术会议上正式公布。希望该研究成果能为第三代EGFR-TKI治疗晚期EGFR敏感突变带来新的突破。

参考：

1. 中国医师协会肿瘤学分会、中华医疗国际交流促进会肿瘤内科分会。中国IV期原发性肺癌治疗指南（2021版）[J]．中国肿瘤学杂志 2021,43(1):39-59, DOI:10.3760/112-.

2.J.-C. 等，在EGFR-非---细胞肺中；N Engl J Med 2018;378:113-25. DOI: 10.1056/

3.SS et al., with in, EGFR-; N Engl J Med 2020;382:41-50. DOI: 10.1056/

4.中华医学会肿瘤学分会、中华医药国际交流促进会肿瘤内科分会。中国肺癌脑转移治疗指南（2021版）[J]．中国肿瘤学杂志, 2021, 43(3) :269-281.DOI:10.3760/112-.

5. Shi, Hu,, et al., and of () 在 EGFR 非细胞肺中：a 2b,, -arm, open-。医学。26, 2021. DOI : (20)-0