米多司桃林瑞达普特治疗FLT3-ITD AML患者的克隆进化

　　多酶抑制剂米哚妥林可以显著改善18~59岁FLT3突变型患者的总体生存率以及无事件生存率。但是完全缓解率只有59%，且接近一半的CR患者会复发。为了探索潜在的耐药机制，作者研究了FLT3-ITD患者的克隆演化模式。基于Genescan的FLT3-ITD检测方法及全外显子组测序法，对初诊和复发/难治的54例患者的配对样本进行分析。在疾病进展过程中，46%的患者FLT3-ITD突变消失，但是信号通路（MAPK）获得突变，提供了新的增殖优势，11%的耐药ITD克隆被发现是疾病的潜在驱动因素。32%的病例中，没有观察到ITD突变，说明耐药机制绕过了FLT3抑制或者是由于药物水平不足而丧失了药物抑制活性。

　　采用基于Genescan的片段分析方法和WES分析了75例ITD+患者，其中有54例强化化疗阶段联合了米哚妥林。在这54例患者中，初诊阶段的多ITD患者比例高于疾病进展阶段（15/54 vs 5/54），具有显著差异，但是AR值、插入位点、插入长度等则没有显著差异。此外，有一半的病人在疾病进展过程中ITD突变消失，特别是使用米哚妥林维持后又复发的患者中。疾病进展过程ITD持续存在的患者初诊时AR值高，ITD长度和插入位点没有差异。在12个患者体内发生了ITD克隆的改变，6个患者丢失了ITD克隆，6个患者中有新生克隆。这些变化主要出现在复发病例中。在米哚妥林治疗组和对照组中，可以看到治疗组在疾病进展过程中的ITD阴性的比例更高。

　　在米哚妥林治疗组和对照组的比较中，一个明显的差异为对照组持续存在的体细胞突变更多，包括在仅复发的患者中也有类似的情况。

　　共突变模式频率最高的为FLT3-ITD+/DNMT3A+/NPM1+（20%）以及FLT3-ITD+/WT1+(22%)。在这个队列中还发现了之前未报道的反复出现的基因(AMPD2, ERF, GALNT9, GLI1, HERC2, MYH4, NRXN1, PEG10, PPP1R3A, SLCO3A1, TMC6, VWA8)。除了和癌症及白血病相关通路外，初诊时细胞周期、信号通路及RAS相关的基因突变富集。初诊时MAPK信号相关基因在晚期复发患者中富集。米哚妥林治疗的患者中和表观遗传修饰及NPM1相关的基因突变高度稳定，而其他功能组的突变在两个时间点之间的变化较大。在FLT3-ITD持续存在的患者中，难治复发相关的突变富集在细胞周期相关的通路，而在FLT3-ITD缺失的患者中观察到RAS和MAPK信号通路相关基因突变富集。

　　通过分析不同时间点的突变负荷，根据FLT3-ITD的状态、诊断时的共突变以及治疗期间的疾病进展可以区分出三种主要的模式。1）初诊时的ITD克隆在复发时持续存在，表明克隆没有被药物抑制或者绕过了FLT3抑制导致治疗失败；2）ITD克隆在复发时发生变化，表明初诊时的克隆对药物敏感，其他克隆涉及到疾病复发；3）复发时ITD克隆消失，表明存在其他耐药机制。

　　对于协同突变，难治性患者中观察到了类似的情况，1）FLT3-ITD克隆被抑制而其他突变持续存在；2）FLT3-ITD和共突变一起逃脱抑制，在初诊时即存在或者在难治阶段扩增。如有需要，请咨询海外医疗医学顾问：或扫码添加下方微信！点击拓展阅读：米哚妥林(MIDOSTAURIN/RYDAPT)可治疗FLT3突变型急性髓细胞白血病

　　更多药品详情请访问 米哚妥林