抗血管生成的重要试验模型——贝伐珠单抗单抗

背景

SCLC约占肺癌的12-15%。新治疗的患者虽然对化疗和放疗敏感，但复发快，预后差。广泛期 SCLC 的标准一线治疗是含铂双药化疗（依托泊苷联合顺铂或卡铂）。自从这个标准程序最初建立以来，SCLC的治疗几乎停止了。探索新的非化疗治疗方案是改变 SCLC 治疗现状的重要策略。然而，目前还没有找到合适的靶向治疗药物。抗血管生成疗法已在许多其他肿瘤类型中显示出优异的疗效。能否改善SCLC的预后？

血管内皮生长因子（VEGF）是最重要的促血管生成因子，参与病理性血管生成，如肿瘤形成。目前，已经在包括肺癌在内的许多肿瘤类型中监测到 VEGF 水平升高。在 SCLC 中也检测到 VEGF 的过度表达，并且与不良预后相关。因此，SCLC被认为是抗血管生成的重要实验模型。贝伐单抗是一种靶向 VEGF 的人源化单克隆抗体，已被批准用于非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌和卵巢癌。在之前的 II 期研究中，贝伐单抗用于 SCLC 有初步结果，因此本次随机 III 期临床研究旨在评估贝伐单抗联合依托泊苷顺铂 (EP) 用于一线 SCLC 治疗。

方法

1.进入条件

经组织学或细胞学证实的广泛性SCLC，既往未接受过全身治疗，年龄≥18岁，ECOG PS评分0-2，预期生存时间>12周。有足够的骨髓、肝肾功能。允许患者在治疗后出现无症状或脑转移。排除标准：SCLC及混合组织学类型、既往咯血≥2度、肺空洞、手术治疗、4周内严重外伤史、既往或目前合并其他恶性肿瘤等。

2. 研究设计

这是一项在意大利 29 个中心进行的多中心、开放式随机 III 期临床研究。患者1:1随机分配到B组：顺铂（25mg/m2，d1-3），依托泊苷（/m2，d1-3）），联合贝伐单抗（7.5mg/ kg，d1），每3周为一个周期或A组：相同剂量的EP方案。当顺铂有禁忌症或顺铂相关副作用时，可用卡铂代替顺铂铂。分层因素包括：研究中心，性别（男 vs. 女），年龄（≤ vs. >65 岁），ECOG PS（0-1 vs. 2）。EP 方案一直使用到患者进展。可耐受的毒性或患者排斥反应，最多6个周期的药物治疗，在实验组中，可以单独使用贝伐单抗作为维持治疗，直至疾病进展，最多18个周期。该研究的主要终点是总生存期（OS）。定义为随机化至患者死亡日期或最后一次随访（截尾数据）。次要研究终点包括：缓解率（RR）、无进展生存期（PFS），定义为患者进展或死亡或患者最后记录的疾病无进展日期的随机化。

结果

2009年11月至2015年10月，共有205例患者参与随机化，204例患者纳入意向性分析（ITT）人群：A组103例，B​​组101例，其中1例患者被随机化两次. 中位随访时间为 34.9 个月。A组和B组男性比例分别为68%和68.3%；PS得分为0-1的比例分别为89.3%和94.1%，中位年龄为64岁（范围：41-81岁）。6例患者在随机分组后拒绝接受试验药物治疗（A组1例，B组5例）。两组的中位化疗周期均为6个周期。B组接受治疗的96例患者中，

A组和B组3-5级不良事件（AE）发生率分别为62.1%和54.7%（P=0.291） , 主要报告的AEs为1-2级，A组和B组因AEs停药的患者比例分别为6.8%和14.7%。两组无统计学意义的血液学毒性差异；非血液学毒性，EP联合贝伐珠单抗组高血压的发生更为常见（3-4级发生率：1% vs. 6.3%； P=0.057）；两组均未报告3-4级或蛋白尿或出血。

A组和B组的缓解率（RR）分别为55.3% vs. 58.4%（OR=1.13；95%CI，0. 65-1.97；P=0.657）；中位PFS为5.7m vs. 6.7m（HR=0.72 ; 95%CI, 0.54-0.97; P=0.03）; 中位数 OS 为 8.9m vs. 9. 8m （HR=0.78；95%CI，0.58-1.06；P=0.113）；1年生存率为25%而37%，如下图，对比了两组的PFS和OS。

图2.两组PFS和OS对比

维持治疗可显着降低死亡风险（OS，HR=0.60；95%CI：0.40-0.91；P=0.011），对 PFS 的影响只有轻微的统计显着性（HR=0.72；95%CI：0.48-1.07；P=0.095）.亚组分析结果表明，男性患者更有可能从贝伐珠单抗治疗中获益（HR=0.55），而女性患者接受贝伐珠单抗抗治疗可能预后更差(HR=1.55, P=0.003）。亚组分析的森林图如下。

图3.不同亚组对患者PFS和OS的影响

A组和B组分别有42和41名潜在患者可以接受PCI，但A组和B组实际接受PCI的患者分别为14和8名。调整患者治疗方案后，PCI治疗可能带来生存获益（HR=0.53；95%CI，0.29-0.98；P=0.03< @4）

综上所述

贝伐单抗联合标准 EP 化疗并未显着改善广泛期 SCLC 的总生存率。但本研究结果表明，贝伐单抗联合EP可显着提高PFS。研究表明，未来可以探索其他抗血管生成药物在广泛性小细胞肺癌中的应用，尤其是维持治疗。

讨论和评论

本研究是第一项评估贝伐单抗联合标准含铂双药化疗治疗广泛期 SCLC 疗效的随机、前瞻性 III 期临床研究。研究结果表明，该联合方案可行且患者耐受性良好，显着提高了患者的PFS，但未达到主要研究终点。有趣的是，研究发现贝伐单抗维持治疗与更好的预后相关。但这一结果可能存在选择偏倚，只有诱导期未进展的患者才有机会接受维持治疗。本研究与之前针对 SCLC 其他抗血管生成药物的研究相同。在标准化疗中加入抗血管生成药物并没有显着提高患者的总体生存率。SCLC抗血管生成的最佳治疗方案仍值得进一步探索（例如仅用于维持治疗等）。在过去的 10 年中，许多 SCLC 的临床试验都失败了。未来，SCLC的治疗在哪里？免疫疗法可能会成为一个新的机会。

原始来源：

M, Boni L, F, et al., III, of Plus With or as -Line in--Cell Lung: The -AIFA。临床杂志 35: 1281-1287, 2017