非小细胞肺癌EGFR突变，晚期非小细胞肺癌接受克唑替尼治疗的疗效预测因素

EGFR是一种属于酪氨酸激酶Ⅰ型受体家族的跨膜糖蛋白，其可与家族成员形成二聚体，改变胞内酪氨酸激酶区蛋白构象，引发酪氨酸残基的自磷酸化，形成具有酪氨酸激酶活性的受体，并活化下游MAPK、PI3K-Akt等信号通路，促进肺癌细胞的增殖、转移与基因转录。

　　另一种驱动基因ALK突变由日本学者Soda等从l例62岁男性肺腺癌患者肿瘤组织中发现，是指棘皮动物微管相关蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4，EML4)从染色体上断裂成片段插入ALK基因20外显子形成EML4-ALK融合。ALK属于胰岛素受体家族，其与EML4融合可通过激活PAS/ERK等通路等导致异常酪氨酸激酶的表达、引起细胞增殖过度和抑制肿瘤凋亡。在NSCLC患者中已经确定有多种EGFR的突变亚型，其中大部分发生在18～21号外显子中，以19外显子缺失和21外显子L858R位点突变的靶向药物敏感亚型和以20外显子插入、T790M位点突变的耐药亚型为主。因此，明确突变亚型对患者的靶向方案选择及疗效预后评估尤为重要。EML4-ALK重排亚型目前已知14种，以EML4 6/13/20等外显子与ALK 20外显子融合为主，其敏感及耐药亚型尚无相关大样本研究结果报道。

　　目前EGFR-TKIs已被证实对EGFR阳性NSCLC患者的客观率应答达70%，克唑替尼客观应答率则由早期的60%提高至74%。而仍有20%～30%的EGFR突变患者对EGFR-TKIs无疗效应答，此类患者现已发现除ALK外的相关驱动基因还包括RAS/RAF、ROS-1、C-MET、RET、HER-2、TP53、PTEN等，其相关靶向药物亦正进行大量研究及应用。此外，在ALK-TKIs未应答的患者中，研究者也逐渐发现新的突变基因，如L1196M、K-RAS、KIT、HSP90等，另有近20%的患者在使用克唑替尼治疗后产生获得性耐药的机制仍尚在探索中。

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