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partinibponatinib治疗慢性粒细胞白血病的临床疗效如何?

发布日期:2022-07-28 浏览次数:173

帕纳替尼(ponatinib)对TKI耐药的原因可分为2大类,一类是与BCR-ABL融合基因无关的、如SRC激酶家族的激活、细胞遗传学克隆进化、Ph+CML细胞中出现额外的染色体异常、静息干细胞的出现等,另一类是与BCR-ABL有关的、如BCR-ABL融合基因突变、BCR-ABL基因的扩增或过表达等。近一半对TKI耐药的患者(35%-45%)是因为BCR-ABL融合基因发生突变,突变发生在ABL1的酪氨酸激酶结构域中。另外小部分原因是BCR-ABL基因的扩增或过表达,或者与BCR-ABL无关的其他原因。帕纳替尼(ponatinib)是一种激酶抑制剂,可抑制费城染色体融合基因:BCR-ABL产生的ABL蛋白、以及T315I突变的ABL蛋白,IC50浓度分别为0.4nM和2.0nM.其他IC50浓度在0.1nM-20nM的靶点有:SRC激酶家族(SRC, LCK, YES, FYN)、血管内皮生长因子VEGFR家族、血小板衍生生长因子受体PDGFR家族、成纤维细胞生长因子受体FGFR家族、EPH受体家族、干细胞因子受体c-KIT、RET、TIE2、FLT3受体。帕纳替尼是T315I突变的唯一抑制剂。

  那么对于BCR-ABL基因突变的分类及对应方案如何呢?大部分突变都可以找到伊马替尼、尼罗替尼和达沙替尼三者之一进行治疗,但唯一一个T315I突变是三种药物都无效的,帕纳替尼应运而生。

  帕纳替尼临床试验症:一项单臂、开放标签、全球多中心的临床试验中,按照疾病分为慢性期慢性髓性白血病(CP-CML)组、加速期慢性髓性白血病(AP-CML)组、急变期慢性髓性白血病/费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(BP-CML/Ph+ALL)组、对之前TKI耐药或不能耐受(R/I)组、T315I突变组,试验的主要有效率终点分别是:CP-CML组:主要细胞遗传学反应(MCyR),包括完全和部分细胞遗传学反应(CCyR和PCyR)。AP-CML组、BP-CML组和Ph+ALL组:主要血液学反应(MaHR),定义为完全血液学反应(CHR)或没有白血病证据(NEL)。试验招募449名患者,参与有效率分析的有444人,5名未接受过达沙替尼或尼罗替尼治疗的患者、因为缺乏对T315I突变状态的确认而未纳入有效率分析中。444人中,CP-CML组267人、耐药或不耐受组203人、T315I突变组64人,AP-CML组83人,BP-CML组62人,Ph+ALL组32人。

  在分析时,试验随访的中位时间是37.3个月,所有正在进行的患者(133人,CP-CML患者110人、AP-CML患者20人、BP-CML患者3人)、最低随访时间为48个月。CP-CML患者、AP-CML患者、BP-CML患者、Ph+ALL患者的中位治疗时间分别为32.2个月、19.4个月、2.9个月、2.7个月。结果显示,CP-CML组中,总体MCyR比例为55%、其中R/I组51%、T315I组70%;而总体CCyR比例为46%、其中R/I组40%、T315I组66%;总体的主要分子反应MMR比例为39%、其中R/I组34%、T315I组58%。达到MCyR和MMR的中位时间分别是2.8个月(1.6-11.3个月)和5.5个月(1.8-47.4个月)。结果显示,AP-CML组、BP-CML组、Ph+ALL组的主要血液学反应MaHR比例分别为57%、31%、41%,其中完全血液反应CHR比例分别为51%、21%、34%。三组达到MaHR的中位数时间分别为0.7个月(0.4-5.8个月)、1.0个月(0.4-3.7个月)、0.7个月(0.4-5.5个月)。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!

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