欧洲白血病网（ELN）复发、难治性AML预后评估及治疗策略

本文来源：中华血液学杂志, 2021, 42(8): 624-627.

修订点

一、复发和难治性 AML 的诊断标准

一、复发性AML的诊断标准：

AML完全缓解（CR）后，外周血或骨髓原始细胞中再次出现白血病细胞≥5%（除巩固化疗后骨髓再生等其他原因外）或白血病细胞髓外浸润。

2、难治性白血病的诊断标准：

标准方案治疗2个疗程无效者；CR后巩固强化治疗12个月内复发者；12个月后复发但常规化疗无效者；有 2 次或以上复发的人；髓外白血病持续存在。

二、复发难治性 AML

预后评估和治疗策略

对于复发的年轻 AML 患者（年龄≤60 岁），欧洲白血病网络 (ELN) 建议根据患者年龄、从缓解到复发的时间、细胞遗传学以及他们是否接受造血干细胞移植 (HSCT) 评分系统进行预后评估。表格1）。1）。

表 1 年轻复发急性髓细胞白血病 (AML) 的预后评估

预后组

不可缺少的

1 年操作系统率 (%)

5 年 OS 率 (%)

低风险 (9%)

0~6

70

46

中等风险 (25%)

7~9

49

18

高风险 (66%)

10~14

16

4

注：OS：总生存期。该评估适用于15-60岁的复发性AML（M3）除外，评分依据如下计算：从缓解到复发的时间：0分>18个月，3分7分-18 个月，≤6 个月 5 分；初始细胞遗传学：inv(16） 或 t(16;16），0 分；t(8;21），3 分；其他5分；是否进行过造血干细胞移植：否，0分，是，2分；复发年龄：≤35岁0分，36-45岁1分，>45岁2分岁。复发患者的评分，分为低风险、中风险或高风险，可作为参考

近年来，出现了许多治疗AML的新药，这些新药为部分复发难治性AML患者重新获得缓解带来了机遇。即便如此，对复发难治性白血病的疗效仍然很差。对于复发难治性 AML 患者，应再次进行染色体和二代基因突变检测，以确定是否存在某些特殊的异常染色体和突变基因，这将有助于选择再治疗方案。

难治性白血病的治疗原则包括：（1）新型靶向治疗药物；（2）中、大剂量阿糖胞苷（Ara-C）的联合方案；（三）由新药组成的无交叉耐药化疗方案的新组合；④异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）；⑤免疫治疗。

三、复发和难治性 AML 的治疗建议

选择化疗方案时，应综合考虑患者的细胞分子遗传学、突变基因、复发时间、患者个体因素（如年龄、身体状况、合并症、早期治疗方案）等因素，以及患者的意愿和意愿。他们的家人得到治疗。再次强调，对复发难治性AML患者应重复进行染色体和分子遗传学检查（如二代测序、RNA测序等），以帮助选择合适的治疗方案或进行临床试验。除非另有说明，以下证据级别为 2a。对于靶向药物的使用，除维持治疗外，一般不推荐单药使用，多与去甲基化药物合用或与化疗药物合用。复发难治性AML的治疗原则：根据年龄和身体状况、复发时间和突变基因进行分层。

(一）年龄

早期复发者（缓解后12个月内复发）：①临床试验（强烈推荐）；②靶向药物治疗，如果有FLT3突变，患者可选择、等，其他可根据情况选择BCL2抑制剂、IDH1抑制剂、IDH2抑制剂恩西地平；（3）抢救化疗，在获得CR后，从兄弟姐妹或无关供者处获得HSCT；(4) 直接allo- HSCT。

晚期复发（复发超过12个月）：①重复初始有效的诱导化疗方案，如达到缓解，考虑allo-HSCT；② 临床试验；③ 靶向药物治疗；④ 挽救性化疗，随后进行 CR Sib 匹配或无关供者 HSCT。

难治性患者根据早期复发方案进行治疗。

(二）年龄≥60岁

早期复发者：①临床试验（强烈推荐）；②新药（包括靶向药和非靶向药）治疗；③最佳支持护理；④挽救性化疗，CR后身体状况良好可考虑allo-HSCT。

晚期复发：①临床试验（强烈推荐）；②重复初始有效的诱导化疗方案；③新药（包括靶向药和非靶向药）治疗；④抢救性化疗，如果CR后身体状况良好，allo-HSCT；⑤ 最佳支持治疗（针对不能耐受或不愿接受进一步治疗的患者）。

四、复发性和难治性 AML 的治疗选择

(一）靶向治疗±去甲基化药物

1. FLT3-ITD突变：

（1）吉瑞替尼（）：是一种新型、强效、高选择性、I型口服FLT3/AXL抑制剂，它与II型抑制剂的不同之处在于吉瑞替尼通常不被激活环突变的影响（例如D835点突变） ，能够结合FLT3突变的活性和非活性构象。可用于FLT3-ITD和FLT3-TKD突变。治疗剂量为120 mg/d（证据水平1a）。

（2）索拉非尼 + 去甲基化药物（阿扎胞苷或地西他滨）：索拉非尼 200 mg，每天两次；阿扎胞苷 75 mg/m2，前 1 至 7 天；或地西他滨 20 mg/m2，第 1 至 5 天（证据2a 级）。

2. FLT3-TKD 突变： 剂量为 120 mg/d（证据级别 1a）

3、IDH1突变： 500 mg每天一次可与去甲基化药物合用，去甲基化药物的剂量和用法同上（证据水平2a）。

4、IDH2突变：恩西地平每日一次可与去甲基化药物合用。去甲基化药物的剂量和用法同上（证据级别2a）。

5.由于IDH1/2突变对BCL2抑制剂敏感，IDH1/2突变患者可以使用联合去甲基化药物（证据级别2a）。

(二）联合化疗

分为强化化疗和非强化化疗。强化疗方案包括以嘌呤类似物（如氟达拉滨、克拉屈滨）为基础的方案，反应率为 30% 至 45%，中位生存期为 8 至 9 个月。非强化化疗方案包括去甲基化药物、低剂量 Ara-C 和 BCL2 抑制剂。

1. 强化疗方案：

适用于一般情况良好、耐受性良好的患者。

（1） CLAG±IDA/方案：克拉屈滨、Ara-C、G-CSF，加或不加柔红霉素 (IDA)/米托蒽醌）。具体用法：克拉屈滨克拉屈滨5 mg/m2，1-5天；Ara-C 1-2 g/m2，克拉屈滨给药后4小时，1-5天，静脉滴注3小时；G-CSF 300 μg/m2，第 0-5 天（WBC>20×109/L 暂停）；IDA 10-12 mg/m2，第 1-3 天或 10-12 mg/m2，第 1-3 天（证据级别 2a）。

（2）大剂量Ara-C±蒽环类：Ara-C 1~3 g/m2，每12小时一次，在1、3、的第5天；合并DNR 45 mg /m2 或 IDA 10 mg/m2，在 2、4、6 天。或 Ara-C（以前未使用过大剂量 Ara-C 的患者可选）3 g/m2，每 12 天h 一次，在第 1-3 天（证据级别 2a）。

(3）FLAG±IDA方案：氟达拉滨、Ara-C、G-CSF±IDA。具体用法：氟达拉滨30 mg/m2，第1~5天；Ara-C 1~2 g/m2，使用4小时氟达拉滨给药后，第 1-5 天静脉输注 3 小时；G-CSF 300 μg/m2，第 0-5 天；IDA 10-12 mg/m2，第 1~3 天（证据级别 2a）。

（4）HAA（HAD）方案：高灵素（HHT）、Ara-C、阿克拉霉素（Acla）或柔红霉素（DNR）。具体用法：HHT 2 mg/m2，第1~7天（或HHT 4 mg/ m2，2 次分剂量，第 1~3 天）；Ara-C 100~200 mg/m2，第 1~7 天；Acla 20 mg/d，第 1~7 天（或 DNR 45 mg m-2 d-1 on第 1-3 天）。

(5）EA±方案：依托泊苷(Vp16），Ara-C±。具体用法：Vp16 100 mg/m2，第1~5天；Ara-C 100~150 mg/m2，1- 7 天；10 mg/m2，1-5 天（证据级别 2a）。

(6）CAG 方案：G-CSF 300 μg/m2，每 12 小时一次，第 0~14 天；Acla 20 mg/d，第 1~4 天；Ara-C 10 mg/m2，每 12 天皮下注射一次第 1 天到第 14 天的小时数（证据级别 2a）。

2.非强化化疗方案：

对于体能状态差、耐受性差的患者，可选择非强化化疗方案。

（1）去甲基化药物（阿扎胞苷、地西他滨）：①阿扎胞苷75 mg/m2，1～7天，28天为一个疗程，直至患者出现病情恶化或严重不良反应（证据级别2a）；②地西他滨20mg/m2，1～5天，28天为一个疗程，直至患者出现病情恶化或出现严重不良反应（证据水平2a）。

（2）低剂量 Ara-C：Ara-C 10 mg/m2，皮下注射，每 12 小时一次，第 1-14 天（证据级别 2b）。

（3）+去甲基化药物/小剂量Ara-C：①联合去甲基化药物：的剂量为第一天，第二天，从第3天开始每天，直到第28天；去甲基化剂：阿扎胞苷75 mg/m2第1-7天；地西他滨25 mg/m2第1-5天（证据水平2a）；②维奈克联合小剂量Ara-C：维奈克剂量为100 mg第 1 天，第 2 天 200 mg，第 3 天 400 mg，第 4 天至第 28 天每天 600 mg；Ara -C 10 mg/m2，皮下，每 12 小时，第 1-10 天（证据级别 2a ）。

（4）allo-HSCT：复发难治性AML患者缓解后应尽快进行Allo-HSCT。对于部分患者，尤其是原发耐药或早期复发无缓解的患者，也可直接allo-HSCT作为补救治疗。

（5）免疫疗法：主要包括CAR-T细胞疗法和双靶点抗体疗法。由于AML表面的特异性抗原不仅在白血病细胞膜上表达，在正常造血干细胞膜上也有表达。 ，可能对正常造血干细胞造成损害的CAR-T细胞疗法和双靶点抗体疗法仍处于实验阶段。

（写作：周一乐）

参与指南讨论的专家：中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液研究所）（王建祥、肖志坚、毕英昌、魏辉）；上海交通大学附属瑞金医院（沉志祥，李军民）；第一医院（金杰）；海军医科大学附属长海医院（王建民）；哈尔滨血液肿瘤研究所（马军）；四川大学华西医院（刘婷）；中国医学科学院北京协和医院（周道斌）；北京大学人民医院、北京大学血液病研究所（黄小军、姜倩）；华中科技大学同济医学院附属协和医院（胡宇）；苏州大学第一附属医院（吴德培，陈苏宁）；广东省人民医院（都心）；河北医科大学第二医院（罗建民）；河南省肿瘤医院（宋永平）；北京大学第一医院（任含云）；贵州医科大学附属医院（王济世）；兰州大学第二医院（张连生）；附属福建医科大学协和医院（王绍元、胡建达）；安徽省立医院（孙子民）；山东大学齐鲁医院（季春燕）；南方医科大学南方医院（刘启发）；广西医科大学第一附属医院（赖永荣）；桥医院（张西）；深圳市第二人民医院（都心）；新疆医科大学第一附属医院（蒋明）；华中科技大学附属同济医院（周剑锋）；山西医科大学第二医院（杨林华）；中山大学第一附属医院（李娟）；吉林大学第一医院（李伟）；中国医科大学第一附属医院（李彦）；青海省人民医院（冯建明）；中南大学湘雅二医院（张广森）；空军军医大学西京医院（陈协群）；西安交通大学第一附属医院（张梅）；南昌大学第一附属医院（李飞）；南京医科大学第一附属医院（李建勇）；山东省立医院（王鑫）；内蒙古大学附属医院（韩彦秋）；解放军总医院（刘代红）；中国医科大学附属盛京医院（刘卓刚）；中南大学湘雅三医院（刘静）；空军军医大学唐都医院（刘丽）