肺癌治疗后采用免疫治疗疗效还有待大样本临床研究验证

肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤类型。目前，肺癌的治疗已进入精准治疗时代。随着精准诊疗的发展，生物标志物（ ）改变了晚期非小细胞肺癌（ ）患者的临床管理策略。以基因为导向的合理化、个体化治疗已成为研究热点。驱动基因阳性靶向治疗和驱动基因阴性免疫治疗大大改善了晚期患者的生存预后。然而，这两种疗法一直在相互竞争。先前的研究表明，在免疫检查点抑制剂 (ICIs) 之后使用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 会导致更严重的不良反应 (TRAE)，而 TKI 治疗后是免疫治疗。尚待大规模临床研究验证。近日，一例由TKI序贯ICI引起的严重TRAE病例再次引起广泛关注。一起学习吧~

案例简介

一名 54 岁女性，晚期诊断，ALK 阴性，ROS1 阴性，PDL1 表达

一个周期的免疫治疗后，基因检测显示EGFR基因第19外显子缺失。十天后，患者开始服用奥希替尼 80 mg/天。奥希替尼第 23 天，患者出现发热，3 级（G3） 转氨酶升高，疑似胰腺炎和 G2 期黏膜炎。疑似药物性肝毒性后，患者开始减量激素治疗，症状完全缓解转氨酶升高至 G1，停药 8 天后重新开始服用 80 mg/d 奥希替尼。

在奥希替尼复治14天后，患者因休克、发热>39℃、G3期皮肤红斑伴融合性斑疹、瘙痒和弥漫性剥脱入院。实验室测试显示 G3 转氨酶升高会引起肝毒性（图 1）。

图1.奥希替尼+K药+类固醇化疗后转氨酶变化趋势

血培养阴性排除病毒性肝炎，24 小时后，皮肤毒性加重，出现弥漫性黏膜炎伴口腔水疱、鼻溃疡和结膜炎。最后，临床诊断为-综合征（图2）.

图2. - 综合症。 (A) 入院时弥漫性疼痛 G3 红斑（奥希替尼治疗第 45 天）； (B) 弥漫性红斑随着剥落和脱色区域减少（第 60 天）

患者随后开始服用甲基强的松龙 (1 mg/kg/d) 联合抗组胺药并迅速退烧，然后随着皮肤状况恶化 /d 将甲基强的松龙增加到 2 mg/kg。开始静脉内抗真菌药物（氟康唑）和经验性抗生素治疗（哌拉西林-他唑巴坦），以及透明质酸滴眼液、硫糖铝口服颗粒剂和含有神经酰胺和肠外营养的外用乳膏。转氨酶呈缓慢下降趋势，皮肤红斑开始消退，但由于皮肤脱皮。

全身增强 CT 扫描显示疾病稳定，脑转移完全缓解（第 60 天）（图 3）。患者出院并继续逐渐减量口服类固醇。皮肤恢复正常，残留区域色素脱失进一步显现，皮肤脱落，转氨酶慢慢恢复正常。接下来的3个月密切监测患者。

图 3.CT 扫描期间的大脑反应。诊断时的基线脑损伤与化学免疫疗法和奥希替尼后 3 个月令人印象深刻的完全缓解之间的比较。奥希替尼只服用了总共37天后因严重毒性而停药

随后的 PET-CT 扫描显示疾病进展缓慢，在获得患者的知情同意后，以每天 80 mg 的剂量与强的松 25 mg 重新开始奥希替尼并继续治疗。密切临床监测。缓慢减量的糖皮质激素治疗耐受性良好，病情稳定。

案例讨论

该病例报告了由奥希替尼和 K 药联合引起的罕见且危及生命的不良事件。转氨酶升高并不常见（5% G1-2，

迄今为止，肺癌有多种治疗选择，鉴于 ICI 和 TKI 联合治疗可能致命，因此找到正确的治疗顺序至关重要。在最近的一项研究中，持续使用 ICI（尤其是 PD-1 抑制剂）和奥希替尼似乎会增加毒性风险，包括肺炎和结肠炎（以及 Corp, 2021）。无论 PD-1阻断治疗的持续时间，通常在奥希替尼开始后几周（如本例患者）。奥希替尼的半衰期为 55 小时（Jänne 等，2015)，而抗 PD -1 mAbs在体内的代谢周期相对较长，也可能因患者而异（et al., 2010）。鉴于免疫疗法的长尾效应，严重的一个月潜伏期。

ICIs 和 TKI 之间协同作用导致更高毒性的机制仍不清楚。从免疫相关不良事件 (iRAE) 条件下的组织学发现来看，K 药物可诱导组织微环境中免疫活性的变化，并增加浸润的 T 淋巴细胞 CD3+，尤其是 CD8+（Saw 等人，2017；Zen 和 Yeh，2018） 当给予奥希替尼时，这可能为细胞毒性反应创造有利的环境。

尽管 TKI 和 ICI 的关联可能存在协同效应（et al., 2017; and Liu, 2019），但尚未报告其序贯或联合使用的明显益处。在考虑联合用药时，应考虑在最后一次输注 ICI 和开始使用奥希替尼之间至少 12 个月的安全清除期，以降低严重毒性的风险（等，2010)@）>。脱敏方法可以当奥希替尼是患者的最佳选择时考虑（和 Kim，2017），但当 ICI 治疗已经到位时，奥希替尼治疗可能是危险的。

根据目前的临床证据和指南建议，TKI 作为首选治疗方法是 EGFR 突变转移的最安全策略，可避免严重的免疫介导 TRAE。未来是否适应ICI需要更多的临床试验。研究验证。

本病例报告一例因序贯化疗、K-药、奥希替尼和大剂量类固醇治疗引起的-综合征和G3肝毒性病例。关于 ICI 和 EGFR TKI 序列的正确测序时间以及潜在毒性的适当管理仍然存在很多不确定性。需要考虑确定具有较低毒性风险和更安全 TKI 的患者群体，以降低序贯方法的毒性风险。因此，需要进一步研究毒性发病机制和安全治疗关联，以最大限度地提高治疗成功率。