EGFR突变是非小细胞肺癌，肺鳞癌厄罗替尼的疗效

肺鳞癌分子靶向治疗研究：黎明的曙光

北京大学肿瘤医院王杰

新世纪之初，在引领肺癌个体化治疗的进程中，肺腺癌脱颖而出，不仅拥有基于EGFR突变的EGFR-TKI治疗的优越疗效，而且后续系列药物如EML4-ALK抑制剂等也受到青睐。然而，肺癌鳞状细胞癌靶向治疗的探索一直坎坷，屡屡失败。目前临床治疗尚无有效的靶向药物，对其潜在的分子靶点知之甚少。然而，失败孕育希望。在其不屈不挠的探索中，肺癌的靶向治疗方兴未艾，势如破竹。在本届世界肺癌大会上，精彩的报告引起了广泛关注。中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科王志杰

(一）EGFR突变对肺鳞癌治疗的影响：不可预测？

EGFR突变是非小细胞肺癌EGFR-TKI的强预测因子，这是不争的事实。肺腺癌的EGFR突变率为40%-50%，鳞癌的突变率为3%-20%。在临床研究和实践中，大多数突变和受益的EGFR-TKI患者是肺腺癌。突变的鳞状细胞癌患者能否获得与腺癌相同的疗效，尚缺乏大样本研究。最近，我们使用数据分析了来自 15 项临床研究的总共 33 名非腺癌患者。其中，27 例为鳞状细胞癌，3 例为腺鳞癌，21 例具有 EGFR 突变。吉非替尼治疗的有效率、疾病控制率和中位无进展生存时间分别为27%、67%-70%和3个月，远低于EGFR突变的肺腺癌患者（66% ）。 , 92%-93%, 9.4 个月）。其原因可能与EGFR下游信号通路的PI3K/Akt突变有关。例如，30% 的鳞状细胞癌有突变和高拷贝数，而只有 3% 的腺癌。 EGFR突变是非排他性的，两者共存可能导致对吉非替尼耐药。目前，靶向药物已进入肺癌的早期临床研究。

厄洛替尼治疗肺鳞状细胞癌的报道很少。但根据BR21鳞状细胞癌的亚组分析和目前的2项小样本前瞻性研究和临床实践经验，厄洛替尼治疗肺鳞状细胞癌的疗效似乎优于吉非替尼。是否与常规治疗下厄洛替尼血药浓度高有关，体外研究表明对部分野生型肿瘤细胞有效，还有待进一步研究。有专家推测，厄洛替尼对肺鳞癌的有效治疗可能是由EGFR突变以外的机制介导的。另一项研究表明，约30%的肺鳞癌存在EGFR扩增，因此该基因的高拷贝数可能预测EGFR-TKI治疗肺鳞癌的疗效。因此，利用分子生物学技术对肺鳞癌有效EGFR-TKI治疗的患者进行深入分析，可能会揭示其潜在的新靶点。

(二）胰岛素样生长因子受体 (IGF-IR) 单克隆抗体在肺鳞状细胞癌中的作用：转瞬即逝？

胰岛素样生长因子受体（IGF-IR）介导的信号通路在促进有丝分裂活性、正常细胞恶性转化、肿瘤细胞增殖和侵袭等方面发挥重要作用，已成为抗肿瘤新靶点。肿瘤治疗。目前靶向IGF-IR的药物主要有单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂。其中，针对IGF-IR的人IgG2单克隆抗体（CP-）因其良好的抗肿瘤活性和在肺癌临床前研究中对细胞毒化疗的促进作用而备受关注。一组临床II期研究证明，（CP-）联合紫杉醇和卡铂化疗对肺鳞癌患者的客观有效率为64%，与鳞癌的毒副作用无显着差异与其他组织学类型相比。该研究在2009年ASCO会议上进行了报道，随后在JCO上发表，引发了对肺鳞状细胞癌靶向治疗的热切期待。

基于IGF-IR在鳞状细胞癌中的高表达和令人鼓舞的II期临床阳性结果，开展了一项随机对照III期临床试验，比较紫杉醇联合卡铂化疗与单独化疗的疗效非肾上腺癌疗效。该研究计划招募 820 名患者，但由于中期分析（681 名患者）显示化疗组的疗效和中位生存期优于联合组，因此提前结束。进一步分子标志物分析显示，血液中游离IGF-1升高（≥1.0ng/ml）组接受联合治疗的总生存期优于单纯化疗组，因此联合治疗风险和标准化疗以化疗为主。对标准化疗的治疗益处可能与游离IGF-1的水平有关。是否需要进一步的研究来证实游离IGF-1水平高的鳞状细胞癌患者是否可以从该病的治疗中获益仍存在争议。然而，从II期阳性结果到III期整体疗效失败的临床研究再次证明，如果不从分子水平上前瞻性选择患者，临床试验将难以获得阳性结果。肺癌靶向治疗的研究因此陷入低谷。

(三）及其在肺鳞状细胞癌中的抑制剂：死路一条？

成纤维细胞生长因子受体 1() 基因扩增是肿瘤中最常见的基因改变之一。酪氨酸激酶家族包括约 4 个通过扩增、突变或易位促进肿瘤发生的成员。近期德国学者等研究首次发现纤连蛋白受体过表达与吸烟鳞状细胞癌患者的关系，提示吸烟可能破坏编码该蛋白的基因，该基因与肺鳞状细胞癌的发生密切相关。癌。 155例肺鳞癌中，15例有EGFR基因缺陷，11例有吸烟史，其余4例吸烟状况不明。对其他153例肺鳞状细胞癌进行分析，22%有扩增，而581例非鳞状细胞癌患者中仅有1%存在遗传缺陷。表明扩增可能是肺鳞状细胞癌的特异性分子标志物。该研究继续分析了抑制剂 ( ) 在 83 种肺癌细胞系中的作用，发现它阻止了 4 种肿瘤细胞的生长和死亡。 4例肺癌细胞株中，3例出现扩增。进一步的动物实验表明，基因缺陷型肺癌小鼠可以从抑制剂治疗中受益，并且它们的肿瘤显着缩小。

最近，Dutt 等人。分析了628个肺癌组织和104个细胞系的突变，也发现21%的肺鳞癌有扩增和过表达，只有3.4%的腺癌。抑制扩增细胞系的生长和增殖。扩增作为肺癌鳞状细胞癌的特异性分子靶点，引起了全球肺癌界的广泛关注。本届世界肺癌大会多位专家对肺癌鳞状细胞癌的最新研究进展进行了精彩点评。该抑制剂在肺鳞状细胞癌中的早期临床研究也在进行中。

(四）DDR2及其抑制剂在肺鳞状细胞癌中的作用：希望重现？

盘状结构域受体 2 ( , DDR2） 是一种受体酪氨酸蛋白激酶，其配体为纤维状胶原蛋白。两者联合诱导的 DDR2 磷酸化可上调细胞基质金属蛋白酶 1 DDR2 的过度表达。广泛分布于人体，与肿瘤转移有关。

等人分析了 290 个组织和细胞样本，发现了 11 个新的 DDR2 突变，近 4% 的肺鳞状细胞癌有 DDR2 突变。在肺鳞状细胞癌荷瘤裸鼠动物实验中，DDR2抑制剂达沙替尼治疗DDR2突变有效。在两组单独或厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的早期临床试验中，共9例鳞状细胞癌患者，其中1例获得PR，携带DDR2而非EGFR突变，故认为其功效与DDR2突变有关。基于此，一项II期单臂多中心临床研究正在进行中。入组患者是化疗失败的肺鳞状细胞癌，必须提供组织样本进行基因分析。患者接受达沙替尼治疗直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要终点是客观反应率，次要终点是DDR2突变率及其与反应率、无进展生存期和总生存期的相关性。虽然DDR2在鳞状细胞癌中的突变率不高，与肺腺癌中EML4-ALK融合基因的发生率接近，但如果进一步的临床研究证实肺鳞状细胞癌中的DDR2突变确实对达沙替尼有效，这一亚型患者的疗效将发生革命性的进步。

(五）: 潜在目标？

是突变的EGFR剪接变体(⊿,del2-)，发生在胞外区的2-7外显子，导致其6-273氨基酸位置缺失，与EGF和其他结合的配体相互作用丧失域，从而失去结合配体的能力。重要的是，EGFR的剪接突变使EGFR能够在没有配体的情况下获得自身磷酸化的能力，激活其下游经典的MAPK、ERK等通路，从而导致肿瘤的发生和发展。

目前相关报道多见于胶质瘤、卵巢癌或头颈部肿瘤和乳腺癌。研究表明，这些肿瘤的表达范围从40%到80%不等，并且与临床预后不良有关。然而，关于肺癌的研究很少。吉等人。分析了178例非小细胞肺癌的表达，发现3/56的鳞癌患者存在突变蛋白表达，而123例腺癌患者为阴性。然后，作者通过体外和体内实验证明，组织特异性表达导致小鼠肺部肿瘤的形成，以及肿瘤生长和维持依赖性表达；吉非替尼和厄洛替尼对携带突变细胞的生长有抑制作用，虽然这种抑制作用弱于不可逆的EGFR/Her2抑制剂HKI-272()，但作者认为这种现象可能解释了TKI治疗有效的原因在极少数 EGFR 突变阴性鳞状细胞癌患者中。笔者课题组分析了114例手术切除的非小细胞肺癌患者（鳞癌54例、腺癌55例、腺鳞癌5例）中EGFR vIII的表达情况，以及EGFR vIII的阳性率表达为7.02% (8/114）, 鳞癌患者阳性率为12.9% (7/54）, 阳性率腺癌1.8%（1/ 55），在腺鳞癌患者中未见Ⅲ阳性表达。因此，EGFR vⅢ在中国肺鳞癌中的阳性率明显高于中国肺鳞癌。未来的研究应重点探索不可逆的EGFR/Her2抑制剂，可用于肺鳞癌，突变是否可作为预测此类药物疗效的分子标志物。

结论：

鳞状细胞癌约占非小细胞肺癌的 30%。与近年来个体化靶向治疗进展较快的肺腺癌相比，肺鳞癌的研究极为滞后，缺乏临床有效的靶向药物。近年来，基础研究和转化研究表明，肺鳞状细胞癌潜在的分子标志物包括、、、、PTEN等。相信基于分子标记的前瞻性筛查临床研究的发展必将带来肺鳞癌个体化靶向治疗的时代。