纳米硒在生物医药中的应用，含硒纳米材料和靶向修饰增强抗肿瘤效果

硒是人体必需的重要微量元素。被国内外医学和营养界称为“生命的火花”、“长寿的元素”、“抗癌之王”、“心脏的守护者”、“天然解毒剂”。

作为一种新型的元素和元素硒，功能化纳米硒比无机硒等其他形式的硒具有更高的生物利用度、更好的生物活性和更高的安全性，并具有良好的抗氧化、抗氧化和抗氧化性能。肿瘤和免疫调节作用。

本文总结了纳米硒在生物医学中的应用、纳米硒的功能化和靶向修饰以增强抗肿瘤作用、含硒纳米材料在抗肿瘤中的应用，并介绍了纳米硒的产业化发展现状和未来前景。纳米硒制剂。

生物技术与纳米技术的结合带动了癌症纳米技术的发展，可应用于靶向治疗、分子诊断和分子成像。

硒是人体必需的重要微量元素之一，具有良好的抗氧化、抗肿瘤和免疫调节作用。硒作为肿瘤治疗药物的研究越来越多，但作为有机硒制剂，硒化合物毒性大，靶向性差。

纳米硒（ , ）作为一种新型的元素和元素硒，具有更高的生物利用度、更强的生物活性和更低的毒性。作为“治疗药物载体”，具有良好的生物相容性和载量率。具有高、低毒、易合成、易储存等优点。

纳米硒在多模式肿瘤诊疗中的应用

纳米硒及含硒纳米材料

在生物医学中的应用

硒用于化学增敏

尽管化学疗法已广泛应用于癌症的治疗，但如何最大限度地发挥其治疗效果，最大限度地减少对正常组织的损害，仍然是一个挑战。

与传统药物制剂相比，多功能复合纳米材料具有诸多优势，可有效提高纳米粒子对肿瘤的治疗效果。

联合化学疗法和光热疗法已成为一种有前途的癌症治疗方法。然而，精确递送的复杂性和在特定肿瘤部位启动药物释放的能力仍然是一个具有挑战性的问题。

陈全峰课题组设计并成功合成了负载双靶肽多柔比星和吲哚菁绿的功能化硒纳米颗粒-DOX-ICG-RP。双靶向设计增加细胞摄取，延长循环时间，提高化疗和光热联合治疗的效率。

Wang等人制备的多刺激肿瘤靶向药物载体Se@SiO2-FA-CuS/DOX纳米复合材料。能在体内外有效抑制肿瘤细胞的生长，甚至完全消除肿瘤，治疗无明显不良反应。.

邓等人。设计制备了牛血清白蛋白负载/吲哚菁绿纳米粒子，具有良好的分散性、合适的粒径、荧光稳定性和特征光谱，是理想的化疗-光热联合治疗癌症的纳米材料。.

制备及化学-光热联合治疗示意图

用于放射增敏的硒

为了进一步提高放射治疗的治疗效果，研究人员提出了许多通过放射增敏来增强放射治疗效果的策略。

目前，基于X射线的放射治疗是癌症最有效的治疗方法之一，而放射抗性和严重的副作用是一个具有挑战性的问题。

Chen课题组使用聚乙二醇(PEG)作为表面改性剂和模板制备的PEG-纳米体系在X射线下显示出显着的放射增敏作用。此外，研究小组发现，硒二唑衍生物通过 G2/M 引起 DNA 损伤和活性氧（ROS）的过度产生，从而导致蛋白激酶 B（AKT/PKB）和细胞外调节蛋白激酶（ERK）失活。相位抑制。A375 黑色素瘤细胞被停滞抑制以增强辐射诱导的生长抑制。

临床数据表明，低剂量硒在正常组织中可能具有辐射保护作用，但尚不清楚当暴露于无毒的高浓度亚硒酸盐时，硒是否会增敏或保护肿瘤细胞。

陈攀峰等。发现联合照射对MCF-7乳腺癌细胞的杀伤作用比单纯照射更大，在G2/M期阻断自噬和细胞周期，增加ROS水平，表明辅助应用纳米硒可以提高疗效乳腺癌的放射治疗。

新一代纳米放射增敏剂的研制，不仅可以增强肿瘤组织的放射增敏作用，还可以提高健康组织的放射抗性。

杜等人。设计并合成了一种新型的多功能热敏剂，具有聚乙烯裂解烯醚酮和硒代半胱氨酸修饰的纳米颗粒，可同时增强放射治疗的治疗效果并降低其毒性。

用于放化疗致敏的硒

放化疗作为放疗和化疗的结合，已被提出以减少对周围组织的损伤并提高实体瘤的放射敏感性。

陈全峰课题组设计合成了FA@作为肿瘤靶向剂。125I粒子与FA@的组合显示出显着的协同效应。这种联合疗法显示出更好的体内抗肿瘤活性和更低的全身毒性。

功能化纳米硒作为 125I 粒子放射治疗增敏剂的模型

此外，陈全峰课题组设计并制备了Au@Se-R/ANCs作为纳米增敏剂，实现高效协同肿瘤放化疗，与X射线联合应用可显着抑制肿瘤生长，且未观察到急性毒性。

等人成功制备了聚乙二醇硒纳米粒子（PSNP），结合X射线显示出对肺癌细胞有效的抗癌作用。

纳米硒的功能靶向设计增强细胞摄取和抗肿瘤作用

近年来，通过不同的靶向策略，利用肿瘤内部微环境进行特异性反应得到了很好的发展，药物在体内的利用率得到了极大的提高，一些药物的毒副作用也得到了降低。

通过修饰纳米硒表面的某些多糖蛋白，可以增强纳米硒的细胞吸收和抗肿瘤作用。

陈步峰课题组利用螺旋藻多糖（SPS）、多糖-蛋白质复合物（PSP）、壳聚糖（CS）对纳米硒表面进行修饰，增强了癌细胞对纳米硒的细胞摄取。

多糖蛋白复合物修饰合成示意图

肿瘤分子靶向药物可以利用肿瘤细胞与正常细胞在分子生物学上的差异，抑制肿瘤细胞的生长和增殖，使其死亡。

转铁蛋白（Tf）是一种靶向配体，可将大量治疗药物递送至恶性肿瘤部位，有效提高药物的利用浓度，而Tf/TfRs介导的内吞作用可有效增强药物在肿瘤中的蓄积作用。

陈全峰课题组利用Tf修饰的硒纳米粒子和负载DOX作为有效的靶向策略，增强肿瘤细胞对纳米硒的吸收和协同化疗的疗效。

Tf--DOX的表征数据

叶酸受体（FARs）可以通过受体介导的内吞作用将捕获的药物转运到细胞中，增加药物在癌细胞中的浓度，而叶酸（FA）靶向药物可以靶向特定的癌细胞。

陈全峰课题组设计合成了FA修饰的硒纳米颗粒，通过FAR介导的内吞作用显着增强了细胞的摄取。课题组还设计合成了多功能黄芩苷（B）和FA表面修饰硒纳米粒子（B--FA），用于靶向治疗乙型肝炎病毒感染的肝癌。

此外，课题组通过半乳糖胺（GAL）表面修饰构建了功能化冰片（Bor）负载抗癌药物负载Fe（PiP）3多功能纳米体系，具有优异的血液相容性和抗癌活性。并有效延长包封药物的循环时间。

人表皮生长因子受体2（HER2抗原）在多种人类恶性肿瘤中过表达，抗HER2抗原人源化单克隆抗体曲妥珠单抗（HER2）可用于设计膀胱癌等靶向纳米药物的生物标志物.

Chen 的团队构建了一个序列触发的纳米系统，该系统由含有二硫键的 HER2 作为表面修饰剂组成，可以精确地递送药物并同时抑制癌症的生长、迁移和侵袭。

用于精确药物释放和同时抑制肿瘤生长、迁移和侵袭的序列触发纳米系统的合理设计

整合素αvβ3在大多数恶性肿瘤中过表达。陈暖峰课题组利用黄芪多糖（GLP）对整合素的强亲和力及其在H2O2条件下的降解对纳米硒进行改性，以延长纳米硒的体内生物利用度。周期时间以获得更好的细胞摄取以及癌症靶向和抗肿瘤作用。

αvβ3 和 αvβ5 整联蛋白被多肽序列 Arg-Gly-Asp (RGD) 特异性识别，该序列在肿瘤脉管系统中过度表达。

陈全峰课题组设计合成了DOX负载靶向（RGD-），RGD肽表面修饰增强细胞摄取和抗血管生成活性。

此外，课题组合成了藻蓝蛋白(,PC)-功能化的硒纳米粒子(PC-)，通过调整纳米粒子的大小和PC含量，实现了最有效的保护。

PC-保护INS-1E细胞免受氧化损伤的合理设计及其机制（a）PC-的核壳结构；(b) PC-SeNP 的模拟结构；(c) (d) PC-的作用机制：PA诱导的PARP切割对INS-1E细胞的保护作用

表皮生长因子受体（EGFR）在 80% 以上的 NPC 患者中高表达，预后较差。

西妥昔单抗 (Cet) 是一种阻断 EGFR 的人鼠嵌合抗体，可抑制肿瘤细胞的生长/存活、转移和血管生成。

陈全峰课题组以EGFR为靶向分子，设计并合成了高度均一、稳定的具有EGFR靶向性和肿瘤微环境反应性的硒纳米粒子，用于鼻咽癌的诊治。

此外，通过将超小硒纳米粒子和贝伐单抗（Av）相结合，研究小组设计了一种智能有效的纳米系统，用于癌症的同步放射治疗和抗血管生成治疗。

合理设计RBCs@Se/Av可同时提高肿瘤放疗效率和抗血管生成

纳米硒与其他临床药物协同抗肿瘤

大剂量化疗会对正常组织和免疫系统造成严重毒性。靶向多药协同抗肿瘤可有效改善肿瘤治疗中的药物剂量依赖性问题，具有避免误靶向发挥协同抗癌药物活性的潜力。

于等人。使用介孔二氧化硅作为上涂层，可以增加药物阿霉素的负载能力，同时设计并构建了隐蔽的抗癌叶酸靶向纳米载体，为高载药提供了宽敞的空间。水库。

近年来，硒作为协同抗癌药物的研究日益增多。硒与非甾体抗炎药（舒林酸）合用可显着抑制肠道肿瘤的发生，使肿瘤发生率降低52%，减少肿瘤的多样性。80%。

对硒的组合的研究也越来越多，如硒联合光热疗法、DOX化疗的三联疗法等。当纳米复合材料在肿瘤部位高度富集时，近红外激光照射产生热量，可以有效消融肿瘤；同时，DOX和Se从纳米复合材料中释放出来进行协同化疗，可以长时间杀伤肿瘤细胞并抑制其转移。.

纳米硒掺杂复合材料的抗肿瘤研究

纳米硒颗粒可以长期抑制癌细胞的生长，但不能在短时间内有效消除实体瘤。

通过生物组织相容性纳米粒子作为载体释放抗肿瘤药物是一种有效的治疗方法，已被用于组织修复和癌症治疗。然而，如何诱导纳米颗粒释放药物抑制肿瘤仍不清楚。

Wang等人设计和合成的可生物降解、pH敏感的羟基磷灰石掺杂硒纳米粒子（Se-HANs）。氨基酸依赖性凋亡通路诱导肿瘤细胞凋亡以抑制肿瘤形成。

用于抗菌研究的纳米硒

Zdeněk 的研究小组合成了不同尺寸的聚山梨醇酯 20 作为表面活性剂。在低硒浓度下，对常见细菌有明显的抗菌活性。

等。使用地衣芽孢杆菌游离细胞上清液处理 1 mM SeO2 进行生物合成，可用作防止食源性病原体形成生物膜的药物。

等。利用大蒜提取物从亚硒酸钠溶液中合成，该工艺合成的硒纳米粒子对病原菌具有有效的抗菌活性。

课题组研究了大小对哺乳动物细胞毒性和抗菌功效的影响，抗菌活性表现出很强的大小依赖性，根据大小具有多模态作用机制。

硒基复合物的功能设计及其在抗肿瘤研究中的应用

用于抑制肿瘤细胞生长的硒基配合物可以通过配合物本身或相应的代谢物表现出显着而独特的氧化还原活性。

通过设计和合成Ru-BSE的含硒化合物，提高了硒二唑衍生物的溶解度，从而使细胞能够吸收更多的药物。生物素修饰的靶向Ru-BSE可以特异性地在肿瘤部位积累，从而增强抗肿瘤功效并最大限度地减少不良毒副作用。

负载硒代半胱氨酸和转化生长因子-β抑制剂的纳米材料可以增强基于自然杀伤细胞的肿瘤免疫疗法的效果。

富硒藻蓝蛋白是利用螺旋藻生物富硒得到的产品。激光照射含硒藻蓝蛋白 (Se-PC) 产生 ROS 并触发不同的细胞死亡途径，在正常组织中，降解 PC 肽和激光照射促进 SOD 的酶合成，参与 GSH-Px 的合成，两者都有助于防止肿瘤生长。

此外，纳米硒可以发挥良好的抗肿瘤免疫治疗效果，显着增强基于细胞因子诱导杀伤细胞的免疫治疗效果。

多糖修饰可以解决无机硒毒性大的缺点。香菇多糖是我国获批的抗癌药，可与硒酸结合，转化为酯络合物。硒-香菇多糖复合物能显着抑制黑色素瘤和结肠癌的生长和转移，毒性低于亚硒酸钠。

纳米硒制剂的产学研转化

缺乏高效低毒、结构简单、成药性强的纳米材料；技术从实验室到工业化生产很难突破。这两个瓶颈极大地限制了纳米医学从基础走向临床，成为纳米医学领域的前沿热点和“主力军”。脖子”的问题。

寻找高效、低毒、生物相容性好、成药性好的纳米材料是纳米医学领域亟待解决的关键科学问题。

如何根据硒的化学性质对化学剂型和剂型进行改造，并在此基础上突破工业生产制造的瓶颈，是一个重要的科技问题。

暨南大学通过产学研合作，与广东吉创硒源纳米研究院有限公司合作，利用药物/食物来源的多种生物分子通过大分子表面修饰纳米硒，并探索并长期改进合成工艺。突破工业化生产关键技术已发展成为独特的纳米硒一体化生产工艺。

在此基础上，进一步优化了纳米硒的生产工艺，对纳米硒的合成原料和合成工艺进行了大量改进，实现了快速、高效、规模化、一体化合成。纳米硒，实现工业化生产。

目前已应用于食品、保健品等。在富硒农业应用中，所生产的富硒农产品硒含量一致性高，可满足国家对各类人群定量补硒的要求。的人。

在保健品方面，也做了很多研究，特点包括补硒，所用原料均为食物来源，生物效应好，稳定性高。

综上所述

对于纳米硒的临床应用，以下三个方面需要进一步完善和深入研究：

(1）厘清纳米硒的作用机制，找到确切的作用靶点，尚需进一步探索。以纳米硒的作用机制和靶点为切入点，有望为纳米硒的作用机制和靶点提供更多信息。后续寻找治疗靶点和治疗方向参考。

（2）临床研究及应用尚需进一步探索，未来需与更多医院合作，对大量临床样本进行研究，以证明普遍有效的临床治疗效果纳米硒，这将进一步推动纳米硒的临床应用。

(3）基于纳米硒的联合治疗尚需进一步探索。联合疗法是临床治疗肿瘤最有效和最常用的方法。因此，开发新的基于纳米硒的复合疗法制剂或联合疗法治疗方案，可以达到更好的靶向性和治疗效果，为后续纳米硒在临床上的大规模推广应用奠定了坚实的基础。