久咳不愈?当心「胺碘酮」慢慢杀死你的肺!

慢性咳嗽?当心“胺碘酮”慢慢杀死你的肺!原创医疗呼吸通道

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警报!不仅胺碘酮,这些药物还有肺毒性!

间质性肺病(Lung,ILD)又称弥漫性实质肺病(Lung,DPLD),是一组以弥漫性非特异性肺泡炎症和纤维化为特征的异质性疾病。由于持续干咳和进行性劳力性呼吸困难,严重影响日常生活和工作。

ILD 的可识别原因包括自身免疫性结缔组织病、暴露于职业和环境因素(无机/有机粉尘)、药物肺毒性、辐射引起的肺损伤以及某些特定病原体的感染。其他间质性肺炎包括特发性间质性肺炎、结节病和罕见的间质性肺病。各种病因引起的ILD具有相似的临床、影像学、生理或病理特征,需要临床医生在诊疗过程中进行全面系统的鉴别。

在这里,分享一个精彩的ILD患者诊疗过程。同时也为临床医生提供ILD患者的基本临床诊疗思路,值得年轻医生借鉴和学习。

一、持续咳嗽和呼吸进行性加重是什么原因?

患者为77岁男性,退休物理学教授。

▎主诉:运动1个月后咳嗽、咳痰伴气短。

▎现病史:1个月前(2019-08))无咳嗽诱因,早上咳少量白色痰,伴有运动后气短,症状轻微,否认发热、胸痛、咯血、少尿、否认关节痛、皮疹等。运动后咳嗽、咳痰等症状持续不缓解,运动后气短逐渐加重。当地医院口服头孢克洛1片,每日3次,连服3天,随后给予利巴韦林。×5d 抗病毒治疗后,症状仍无改善。

在我院(复旦大学附属中山医院)进一步治疗,胸部CT示双肺多发炎症,纵隔淋巴结轻度肿大。血常规:单核细胞轻度升高(0.87×109/L);脑钠肽(BNP)224.8pg/mL,心肌肌钙蛋白T(cTnT)(-),血清肌酐(SCr)93μmol/L。

左氧氟沙星0.5g,每天一次,静脉滴注×4d,头孢吡肟2g,每天一次;然后莫西沙星0.4g,每天一次,静脉滴注×2d。咳嗽咳痰持续,运动后气短逐渐加重。她被送往医院接受进一步诊断和治疗。

8月前发现房颤,长期给予胺碘酮0.2g,每日1次,利伐沙班15mg,每日1次抗凝治疗;3年前接受了根治性前列腺切除术,40年前被诊断出甲型肝炎并且已经治愈。他否认有其他疾病、过敏、吸烟和饮酒史。退休前主要接触高分子材料,无石棉、硅等粉尘接触史。

▎体格检查:生命体征平稳,心率64次/分,节律正常,体表淋巴结无肿大,双肺呼吸音粗,散在湿啰音(尤其是双上肺),其余的心肺及腹部检查无特殊体质,双下肢无水肿。

▎实验室检查:血常规、肝肾功能、cTnT、BNP均在正常范围内;红细胞沉降率略有升高(24 mm/h);乙肝五项(-);肿瘤标志物:细胞角蛋白19片段4.6ng/mL,其余癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、碳水化合物抗原199(Ca-199)等均为阴性;免疫学指标:类风湿因子(-)、抗核抗体(ANA)抗体谱(-);血气分析:血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压( )、血氧饱和度(血氧饱和度) 94%。

病原学检查:白色念珠菌(+);血清G试验、GM试验、隐球菌荚膜抗原(-);结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT)呈弱阳性。

超声心动图未见异常;(24 小时动态心电图)显示心房颤动和频繁的室性早搏。

肺功能提示轻度限制性通气功能障碍,舒张压试验阳性。

胸部CT显示双肺弥漫性间质改变,主要表现为网格影、磨玻璃影、部分区域支气管牵引扩张(图1).

图 1 胸部 CT 扫描

另一家医院患者的回顾性胸部CT扫描显示双下肺轻度间质改变(图2).

图2 胸部CT扫描

二、如何诊断 ILD?5个关键点帮助识别

1. ILD 的初步诊断

患者为老年男性,以咳嗽、咳痰、进行性呼吸困难为主要表现。CT显示双肺弥漫性间质改变。初步诊断需要从以下几个方面进行鉴别(表1):

表1 ILD的鉴别诊断(点击放大)

患者有非常明确的长期胺碘酮使用史。根据相关临床资料,首先考虑诊断为胺碘酮相关性肺间质疾病。

2. 治疗和预后随访

停用胺碘酮,加用索他洛尔控制心率。

甲泼尼龙40mg,静脉滴注,每日1次,连用5天;序贯甲泼尼龙 36mg,口服,每天一次;阿奇霉素0.5g,静脉滴注,每日一次,并进行化痰、补钙、护胃等治疗。

18天后门诊随访显示,患者运动后气短明显好转。复查胸部CT:双肺明显吸收改善(图3)。血气分析:PO2,,SpO2 96%。

由于患者长期服用利伐沙班,因此未进行支气管镜检查。然而,该患者出现症状和影像学病变的时间与胺碘酮的使用之间存在明确的顺序。停用胺碘酮及全身激素治疗后,咳嗽、咳痰、呼吸困难症状明显好转,肺部病灶明显吸收,低氧血症好转,临床特征符合胺碘酮相关肺间质改变,诊断明确.

图3 随诊CT

三、不仅胺碘酮,这些药物还有肺毒性!

胺碘酮是一种碘化苯并呋喃衍生物,临床上常用于抑制室性和室上性快速性心律失常。口服吸收缓慢,吸收后主要分布在脂​​肪等富含脂肪的组织中,最后经肝脏代谢消除。

胺碘酮的不良反应包括:肺毒性、光敏性、皮肤和角膜色素沉着、甲状腺功能异常、肝功能异常、骨髓抑制等。其中与胺碘酮相关的最常见的肺毒性为间质性肺炎,但也可导致至机化性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、弥漫性肺泡出血等。孤立性肿块、肺结节和胸腔积液少见。

胺碘酮相关 ILD 的危险因素包括:剂量 >/d、高累积剂量、用药时间 > 2 个月、高龄、潜在的肺部疾病、胸外科手术和肺动脉造影。文献报道胺碘酮相关肺毒性多发生在治疗后2个月,也有治疗后2-3周的报道。发病率为1%-5%,与剂量有关;60 岁以上并服用胺碘酮的患者 6-12 个月的患者发生肺毒性的风险最高。

主要临床表现为干咳、呼吸困难、发热、胸膜炎性胸痛、消瘦,体格检查可闻及双侧吸气性湿啰音(罗音)。影像学显示局灶性或弥漫性网状混浊或磨玻璃影,可能是迁移性改变。

胺碘酮相关ILD的诊断主要基于明确的用药史,包括用药剂量和用药时间,影像学用药后出现新的毛玻璃或网格阴影,排除其他引起间质性肺疾病的原因。停用胺碘酮后症状及影像学改善基本明确诊断。

病理学特征为非特异性间质性肺炎(伴有单核细胞浸润)、II型细胞增生、间质水肿和纤维化,以及充满脂质的肺泡巨噬细胞-泡沫细胞,是胺碘酮相关ILD的特征性表现,但病理学不是必须的药物相关性肺毒性的诊断。

治疗上,必须先停用胺碘酮;除部分患者症状较轻且氧合正常,可观察到外,所有患者均推荐全身性糖皮质激素治疗(强的松40-60mg,每日1次,2-6个月后缓慢减量至停药)。

一些患者有复发的风险。复发可能与脂肪组织中胺碘酮的蓄积及其长半衰期(T1/2 45d)有关。如果出现复发,建议将糖皮质激素恢复到最新的有效剂量。一般不建议改善后重新使用胺碘酮。

四分之三的患者停药后预后良好,无论是否使用糖皮质激素,病情均稳定或好转。

除胺碘酮外,其他可引起肺间质改变的药物见下表(表2)

表 2 引起药物性间质性肺炎的常见药物

抗菌剂

呋喃妥因、柳氮磺胺吡啶

消炎药

阿司匹林、依那西普

抗心律失常药物

胺碘酮,血管紧张素转换酶抑制剂(AECI)

抗肿瘤药物

吉非替尼、厄洛替尼

生物制品

利妥昔单抗、贝伐单抗

其他

利妥昔单抗、贝伐单抗

总结

某些药物的毒副作用基本可以根据用药史和症状发作时间、患者的临床易感性、反复用药后症状的复发情况、停药后的好转情况等进行诊断。病理学不是诊断药物相关肺毒性所必需的。

胺碘酮相关肺毒性是临床常见的药物不良反应,发生概率较高。临床医生在诊断 ILD 时应询问详细的病史和用药史。

药物相关性ILD治疗的关键是及时停药,避免药物肺毒性发展到不可逆阶段。

临床医生应对常用药物的不良反应有清晰的认识,以尽量减少、避免和快速识别药物不良反应引起的临床事件。

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