【技术实现步骤摘要】多受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合及其使用方法

本发明专利技术涉及一种化疗药物与多受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合及其使用方法。具体而言，本发明专利技术涉及一种化疗药物与多受体酪氨酸激酶抑制剂的药物组合及其在制备预防或治疗癌症的药物中的用途及其使用方法。用途以及如何使用它们。用途以及如何使用它们。

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【技术实现步骤总结】

多受体酪氨酸激酶抑制剂与化疗药物的联合用药及其使用方法

[0001]该专利技术涉及一种联合化疗药物和多受体酪氨酸激酶（

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用于预防或治疗癌症的RTK)抑制剂的药物组合产品。该专利技术还涉及使用该组合产品预防或治疗癌症的用途和方法。

技术介绍

[0002]肿瘤的异质性和复杂性导致了单药治疗的临床应用。抑制单一信号通路往往无法获得持久的抗肿瘤功效，也无法克服耐药性的出现。因此，联合治疗已成为当前抗肿瘤研究的趋势。

[0003] 多受体酪氨酸激酶抑制剂是抑制或降低至少两种或更多种受体的酪氨酸激酶活性的药剂。作为多受体酪氨酸激酶抑制剂的代表，小分子化合物索凡替尼是一种选择性的肿瘤血管生成抑制剂，其主要靶点是血管内皮细胞生长因子受体（）家族，2、3和成纤维细胞生长因子受体1（），在此外，索凡替尼还抑制集落刺激因子1受体()激酶活性。

[0004]该专利技术研究小分子化合物索凡替尼（通过抑制肿瘤血管生成、抑制和信号通路调节肿瘤微环境，抑制肿瘤生长）联合化疗药物抗肿瘤活性的应用。对提高临床效益和安全性具有重要意义。

技术实现思路

[0005]概述

[0006]该专利技术提供了一种多受体酪氨酸激酶（

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RTK) 抑制剂和化学治疗剂的药物组合及其用于预防或治疗癌症的用途和方法。

[0007]具体而言，本专利技术提供以下实施例：

[0008] 本专利技术提供了一种药物组合，包括(i)多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和(ii)化疗剂。

[0009] 一方面，专利技术提供了上述药物组合，其中多受体酪氨酸激酶抑制剂至少抑制以下两种或多种受体的酪氨酸激酶活性：（一、二、或三个1)，和，（2)，一个、两个、三个或四个和；和（3)。

[0010] 在一些实施方案中，本专利技术提供了如上所述的药物组合，其中多受体酪氨酸激酶抑制剂可以同时抑制受体、、、和的酪氨酸激酶。活跃。

[0011] 在一些实施例中，本专利技术提供了一种如上所述的药物组合，其中多受体酪氨酸激酶抑制剂为索凡替尼或其药学上可接受的盐。

[0012] 一方面，专利技术提供了上述药物组合，其中化疗剂选自烷化剂、铂类药物、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂、拓扑各向同性剂中的一种或多种酶抑制剂。

[0013] 在一些实施方案中，本专利技术提供了一种药物组合，其包含如上所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中化疗剂包含一种或多种抗代谢物（例如5 p>

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氟尿嘧啶、吉西他滨）。

[0014] 在一些实施方案中，专利技术提供了一种药物组合，其包含如上所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中化疗剂包含一种或多种有丝分裂抑制剂（例如紫杉醇、多西他赛） )。

[0015] 在一些实施方案中，专利技术提供了包含如上所述的多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合，其中化疗剂包含一种或多种拓扑异构酶抑制剂（例如伊立替康）。

[0016] 在一些实施例中，本专利技术提供了如上所述的药物组合，其中所述化疗剂包括选自下组的5种

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氟尿嘧啶、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛或伊立替康中的一种或多种。

[0017] 在一些实施方案中，本专利技术提供了如上所述的药物组合，其中(i)多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐和(ii)化疗剂分开、同时或序贯给药。

[0018] 在一些实施例中，专利技术提供了一种药物组合产品，其中药物组合产品的给药周期可以是一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、半年或更长，可选地，每个给药周期的持续时间可以相同或不同，每个给药周期之间的间隔可以相同或不同。

[0019] 一方面，该专利技术提供了一种药物组合产品，用于在有需要的个体中预防或治疗癌症，其中所述癌症是选自肉瘤（例如，纤维肉瘤、尤文氏肉瘤）的实体瘤） , 非小细胞肺癌, 结肠癌。

[0020] 一方面，本专利技术提供了一种预防或治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的个体施用有效量的如前述实施方案中任一项所定义的药物组合，其中所述癌症为选自肉瘤(如纤维肉瘤、尤文氏肉瘤)、非小细胞肺癌、结肠癌的实体瘤。

[0021] 一方面，本专利技术提供了如前述实施方案中任一项所定义的药物组合在预防或治疗患有或有患癌症风险的个体中的癌症的用途，或在制备用于预防或治疗患有癌症或有患癌症风险的个体的癌症的药物中的用途。

[0022] 另一方面，本专利技术涉及一种药物组合物，其包含本专利技术与至少一种药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合。

[0023] 一方面，本专利技术提供了一种试剂盒，其包含如前述实施方案中任一项所定义的药物组合，优选地，该试剂盒包含一个或多个单一药物剂量单位。在一些实施例中，本专利技术提供的试剂盒还包括用于指导药物组合产品的使用方法的说明书。

[0024] 在上述每个实施方案中，个体是哺乳动物，例如人。在一些优选的实施方案中，个体是患有癌症或有患癌症风险的个体，例如癌症患者。

[0025] 在一些更优选的实施方案中，个体包括预期对单独施用的化学治疗剂的治疗具有较低反应率的个体，例如预期对使用化疗剂的治疗具有较低反应率的癌症单独使用化疗药物的患者。

[0026] 化疗药物单药治疗难治的癌症是指预期对单独化疗药物治疗反应率低的癌症。

[0027] 在其他更优选的实施方案中，个体包括预期对单独施用的多受体酪氨酸激酶抑制剂(例如单独施用的多受体酪氨酸激酶抑制剂)的治疗具有较低反应率的个体预计氨基激酶抑制剂治疗对癌症患者的反应率较低。

[0028] 用多受体酪氨酸激酶抑制剂单药治疗难治的癌症是指对单独用多受体酪氨酸激酶抑制剂治疗具有较高预测反应率的癌症。

[0029] 令人惊讶的是，本专利技术的药物组合产品或治疗方法与单独施用化疗剂或单独施用是相容的

与多受体酪氨酸激酶抑制剂相比，具有明显更好的抗癌效果，临床安全性和/或副作用相似。

图纸说明

[0030]图1.索凡替尼联合吉西他滨治疗纤维肉瘤HT

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1080 抑制肿瘤生长。

[0031]图2.索凡替尼联合吉西他滨治疗纤维肉瘤HT

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相对体重对1080只荷瘤小鼠的影响。

[0032]图3.索凡替尼联合吉西他滨治疗尤文氏肉瘤A

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673 抑制肿瘤生长。

[0033]图4.索凡替尼联合吉西他滨治疗尤文氏肉瘤A

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相对体重对673只荷瘤小鼠的影响。

[0034]图5.索凡替尼联合紫杉醇治疗非小细胞肺癌NCI

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抑制 H460 肿瘤生长。

【技术保护点】

【技术特点总结】

1.一种药物组合产品，包含（i）多受体酪氨酸激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，和（ii）化疗剂。 2.如权利要求1所述的药物组合产品，其特征在于，所述多受体酪氨酸激酶抑制剂至少抑制以下两种或多种受体的酪氨酸激酶活性：（1)@的一种、两种或三种），和，(2)，一个、两个、三个或四个，和；和(3).3.权利要求1的药物组合产品，其中多受体酪氨酸激酶4.权利要求1的药物组合产品，其中所述多受体酪氨酸激酶抑制剂为式(I)的索凡替尼或其药学上可接受的盐< @5.声明 1

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根据4任一项所述的药物组合产品，其中所述化疗剂选自烷化剂、铂类药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、有丝分裂抑制剂和拓扑异构酶抑制剂中的一种或多种。 6.索赔 1

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如4中任一项所述的药物组合产品，其中所述化疗剂包含一种或多种抗代谢物，例如5

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氟尿嘧啶、吉西他滨。 7.索赔 1

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如4中任一项所述的药物组合产品，其中所述化疗剂包含一种或多种有丝分裂抑制剂，例如紫杉醇和多西他赛。 8.索赔1

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如4中任一项所述的药物组合产品，其中所述化疗剂包含一种或多种拓扑异构酶抑制剂，例如伊立替康。 9.索赔 1

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根据4中任一项所述的药物组合，其中所述化疗剂包含选自5

【专利技术属性】

技术研发人员：任永新、范世明、周景红、

申请人（专利权）：和记黄埔医药上海有限公司，

类型：发明

国家省份：

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