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晚期或转移性疾病的全身治疗(一)——西妥昔单抗

发布日期:2022-05-27 浏览次数:518

晚期或转移性疾病的全身治疗(一)

★1、晚期或转移性疾病的全身治疗 刘杰,福建省肿瘤医院腹部肿瘤科

◆1.1、治疗的顺序和时间

◆1.2、恢复/再挑战

◆1.3、维持治疗

◆1.4、生物仿制药

◆1.5、全身治疗的生物标志物

▲1.5.1、KRAS和NRAS突变

▲1.5.2、BRAF突变

▲1.5.3、HER2扩增/过表达

▲1.5.4、dMMR/MSI-H状态

▲1.5.5、NTRK融合

▲1.5.6、肿瘤突变负荷(TMB)

◆1.6、严重的氟嘧啶相关毒性

◆1.7、不推荐治疗

◆1.8、一线系统治疗

▲1.8.1、一线治疗

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▲1.8.2、一线治疗

▲1.8.3、一线治疗

▲1.8.4、输注5-FU/LV和卡培他滨一线治疗

▲1.8.5、一线治疗

▲1.8.6、贝伐单抗一线治疗

▲1.8.7、西妥昔单抗或帕尼单抗一线治疗KRAS/NRAS野生型疾病

●1.8.7.1、西妥昔单抗/帕尼单抗与原发肿瘤的关系:

●1.8.7.2、西妥昔单抗组合:

●1.8.7.3、帕尼单抗组合:

●1.8.7.4、西妥昔单抗组合:

●1.8.7.5、帕尼单抗组合:

●1.8.7.6、西妥昔单抗或帕尼单抗与贝伐单抗在一线治疗中的比较:

▲1.8.8、派姆单抗,以及一线dMMR/MSI-H疾病的治疗

◆1.9、二线或后续全身治疗

▲1.9.1、非一线治疗中的西妥昔单抗和帕尼单抗

▲1.9.2、非一线使用贝伐单抗

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▲1.9.3、Ziv-

▲1.9.4、

▲1.9.5、联合西妥昔单抗或帕尼单抗治疗非一线BRAF突变阳性疾病

▲1.9.6、HER2扩增性疾病的全身治疗选择

●1.9.6.1、曲妥珠单抗+帕妥珠单抗:

●1.9.6.2、曲妥珠单抗+拉帕替尼:

●1.9.6.3、T-DXd:

▲1.9.7、派姆单抗及非一线dMMR/MSI-H疾病的治疗

▲1.9.8、非一线环境下的 NTRK 融合阳性疾病或

▲1.9.9、瑞戈非尼

▲1.9.10、TAS-102

晚期或转移性疾病的全身治疗

目前播散性转移性结肠癌的治疗涉及多种活性药物,可联合使用或单独使用。治疗的选择是基于对治疗目标、先前治疗的类型和时间、肿瘤的突变特征以及成分药物的不同毒性特征的考虑。尽管指南中列出的具体方案是根据它们是否适合初始治疗、首次进展后的治疗或二次进展后的治疗来指定的,但重要的是要澄清这些建议代表治疗的连续性,并且这些治疗方案是模糊的而不是离散的。 559 例如,如果奥沙利铂作为初始治疗方案的一部分给药,但在 12 周或更早后由于神经毒性升级而停药,则继续该方案的其余部分仍将被视为初始治疗。

在治疗开始时要考虑的原则包括:1)为表现出肿瘤反应或以疾病稳定或进展为特征的疾病的患者改变治疗的预先计划策略;2)@​​>对于经历某些特定疾病的患者毒性 调整治疗计划。例如,与首次疾病进展后的治疗选择相关的决定应部分基于先前接受的治疗(即,将患者暴露于一系列细胞毒剂)。此外,评估这些方案对患者的疗效和安全性不仅应考虑药物成分,还应考虑这些药物的剂量、时间表和给药方法、手术治愈的可能性以及患者的体能状态。

治疗的顺序和时间表

很少有研究涉及晚期转移性疾病的治疗顺序。几项研究在使用靶向药物之前将患者随机分配到不同的时间表。 560-563 来自这些试验的数据表明,如果在一线给予强化治疗,或者如果先给予较低强度的治疗,然后再进行更强化的联合治疗,则临床结果几乎没有差异。

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一项评估初始治疗的疗效和方案以及确定首次进展后使用序贯和替​​代方案的效果的随机研究结果表明,在 PFS 或中位 OS 方面,两种方案均不显着。 563 对晚期 CRC 近期 7 项 III 期试验数据的综合分析支持在某个时间点与所有三种细胞毒性药物(即 5-FU/LV、奥沙利铂、伊立替康)相比,中位生存期增加。 564 此外,没有发现 OS 与这些药物的接收顺序相关。

一项对来自 9 项试验的 6286 名患者的研究评估了 mCRC 治疗中强化一线治疗的益处和风险,结果表明,体能状态为 2 或 1 或更低的患者具有更好的治疗效果相似。然而,体能状态 2. 565 的患者发生某些胃肠道 (GI) 毒性的风险显着增加。

总体而言,专家组不认为一种方案优于另一种方案作为转移性疾病的初始治疗。专家组也没有指出首选生物制剂作为初始治疗的一部分(即贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗,无)。

治疗性再治疗/再挑战 由于后期治疗的有效选择很少,人们对在早期治疗中采用全身治疗进行再治疗的可能性非常感兴趣。大多数报告这种方法的研究都是回顾性的,详细说明了化疗药物 566-568 或靶向治疗(例如 EGFR 抑制剂)566,569-573 的使用,并根据反应和/或毒性数据得出结论,即治疗是可用的。然而,这些研究主要规模较小,与其他原因相比,没有区分因进展而停止治疗的患者,限制了这些数据的质量。 FIRE-4 随机试验 ( ) 目前正在招募人员,并将寻求解决这个问题。

因此,在等待更强有力的数据之前,专家组同意对于因疾病进展以外的原因(例如,用作辅助治疗、累积毒性、治疗中断、患者偏好)而停止治疗的患者,可以选择重新进入该治疗。然而,基于目前缺乏证据,不建议在该方案进展后再次治疗。

维持治疗

在一线治疗不可切除的 mCRC 后,人们对使用维持治疗越来越感兴趣。一般来说,这种方法包括强化一线治疗,然后是低强度治疗,直到对初始治疗反应良好的患者出现进展。

该研究是一项开放标签、III 期、多中心 RCT,在 558 名 mCRC 患者中评估卡培他滨/贝伐单抗维持与观察,并在接受贝伐单抗一线治疗后稳定或更好。 574 第一次进展后,两组将再次接受/贝伐单抗直至第二次进展(PFS2)@​​>。中位随访 48 个月后,PFS2 的主要终点明显在维持组更好(8.@ >5 个月 vs 11.7 个月;HR,0.67;95% CI,0.56-0.81;P < .0001),总体上 54% 的患者第二次接受贝伐单抗。生活质量不受维持治疗的影响,尽管维持治疗组中 23% 的患者在维持治疗期间出现手足综合征。观察到 OS 改善的趋势并不显着维持组(18.1 个月 vs 21.6 个月;调整后的 HR,0.83;CI 的 95% 分子亚组分析,0.68-1.01; P = .06).表明卡培他滨/贝伐单抗维持策略在所有突变亚组(RAS/BRAF野生型、RAS突变体和BRAF)均有效,尽管维持获益在患有以下疾病的患者中最为明显RAS/BRAF 野生型或 BRAF 突变阳性肿瘤。575

AIO 0207 试验是一项开放标签、非劣效性、随机 III 期试验,将 472 名诱导/贝伐单抗或/贝伐单抗后疾病未进展的患者随机分配至不维持治疗 氟嘧啶/贝伐单抗维持治疗或单独使用贝伐单抗. 576 计划中的方案包括在首次进展后重新引入主要治疗。主要终点是策略失败的时间,定义为从随机化到第二次进展、死亡和开始使用新药治疗的时间。在 17 个月的中期随访后,未治疗组策略失败的中位时间为 6.4 个月(95% CI,4.8-7.6),6.氟嘧啶组9个月(95% CI,6.1-8.5)/贝伐单抗,单独使用贝伐单抗6.1个月( 95% CI,5.3-7.4)。单独使用贝伐单抗并不逊于氟嘧啶/贝伐单抗),但在没有维持治疗的情况下也不逊色。然而,只有大约三分之一的试验参与者接受了再诱导治疗,限制对结果的解释。OS 是试验的次要终点之一,

9 是一项随机 III 期试验,比较了在 12 个周期的诱导化疗加贝伐单抗后,在无化疗期间维持贝伐单抗与不治疗的效果。两组的中位肿瘤控制持续时间为 15 个月。贝伐单抗维持和无治疗 PFS 分别为 9.2 和 8.9 个月,OS 分别为 21.7 和 22.0 个月。因此,本研究得出结论,贝伐单抗维持治疗并未改善预后。 577

随机 III 期非劣效性 SAKK 41/06 试验解决了在一线治疗中化疗加贝伐单抗后继续单独使用贝伐单抗作为维持治疗的问题。 578 未达到进展时间的主要终点(4.1 个月贝伐单抗继续治疗和 2.9 个月不继续治疗;HR,0.74;95% CI,0.58-0.96),没有观察到 OS 差异(25.4 个月 vs 23.8 个月;HR,0.83 ; 95% CI, 0.63–1.1; P = .2)。因此,没有证据表明治疗休假与贝伐单抗维持治疗的非劣效性有关。

() 是一项国际性、开放标签的 III 期研究,将接受基于贝伐单抗治疗但疾病未进展的 mCRC 患者随机分配至贝伐单抗或贝伐单抗加 erlo 替尼维持治疗。 579 意向治疗 (ITT) 分析显示 PFS(5.4 与 4.9 个月;分层 HR,0.81;95% CI,0.66-< @1.01;P = .06 ) 和 OS (24.9 vs 22.1 个月;分层 HR,0.79;95% CI,0.@ > 63–0.99; P = .04) 联合治疗 然而,一项较小的随机试验显示贝伐单抗和贝伐单抗/厄洛替尼维持治疗 KRAS 野生型患者的 PFS 或 OS 没有差异580 一项荟萃分析确定了三项随机试验(682 名患者)并得出结论,贝伐单抗/厄洛替尼维持治疗显着提高了 OS 和 PFS,并且毒性是可控的。581

另一项 III 期试验研究了卡培他滨在初始治疗后维持期的作用或。 582 卡培他滨维持组的 PFS 主要终点为 6.4 个月,观察进展组为 3.4 个月(HR,0.54;95% CI,0.@ >42–0.70;P < .001)。中位 OS 也存在非统计学显着差异(HR,0.85;95% CI,0.@ >64–1.11; P = .2247)。与卡培他滨维持治疗相关的毒性是可以接受的。

对涉及 5540 名 mCRC 患者的 12 项随机临床试验进行的系统评价和网络荟萃分析得出结论,氟嘧啶维持策略联合或不联合贝伐单抗可显着改善 PFS,但未显着改善 OS。 583 鉴于在一些研究中看到了 PFS 益处,但可能缺乏 OS 益处,可以将维持治疗作为与患者共同决策的一部分进行讨论,并将观察作为可接受的替代方案。

生物仿制药

生物仿制药是一种与现有生物疗法高度相似且与现有生物疗法没有临床意义差异的生物产品。 584-590 美国市场上现在有几种生物仿制药,包括 NCCN 结肠癌指南中推荐的两种:贝伐单抗和曲妥珠单抗。 NCCN 专家组一致认为,只要 NCCN 结肠癌指南推荐这些疗法,FDA 批准的生物仿制药可以替代贝伐单抗或曲妥珠单抗。