奥希替尼耐药后的突变与突变,有何不同?

继发性突变是奥希替尼耐药的主要原因,也是奥希替尼耐药后的主要机制,占15%-20%。根据其结构不同,可分为顺式和反式。有以下三种:

1.cis(顺式)突变与突变同时发生,且两者位于同一个等位基因上;

2.() 突变与突变同时发生,但在不同的等位基因上;

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3.单突变是没有突变的突变的发生。

初步研究表明,无论是一线还是二线奥希替尼,耐药后都可能发生突变。二线使用奥希替尼时,上述第一次顺式突变在耐药后较为常见,反式突变较为少见。在奥希替尼一线使用中,上述第三种单突变在耐药后较为常见。突变类型之所以如此细分,是因为不同类型突变的处理方法大不相同。

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如果是单突变,可以通过第一代或第二代来克服,即第三代耐药后,再进行第一代或第二代靶向药物治疗。从耐药机制来看,一线使用奥希替尼的耐药机制较为简单。如果发生单一突变,可以使用一代,未来可能有机会使用三代。

对于反式突变,目前的共识是推荐第一代+第三代方案,即奥希替尼联合吉非替尼的模式。

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对于顺式突变,需要西妥昔单抗()+ (以前称为 )。是EGFR和ALK的双靶点药物。我国已于2022年3月上市。西妥昔单抗联合布加替尼可增强布加替尼对EGFR//顺式突变的活性。

上述患者的基因检测并没有明确区分是顺式突变还是反式突变,但从之前的用药情况来看,奥希替尼二线使用后耐药,顺式突变的可能性更大。后续用药推荐是布加替尼联合爱必妥,但布加替尼只在中国上市,价格偏高。如果不选择这种治疗方案,也可以考虑化疗联合抗血管生成药物。

两种有前途的第四代EGFR靶向药物BLU-945和BLU-945可能能够克服奥希替尼耐药后的多个突变,但目前都处于实验阶段。

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