2022版CSCO原发性肝癌系统治疗更新要点——恒瑞的双艾出海

MD，我好穷，我好穷，跑进你家吃了，真是看不起人

——罗永浩

老罗有一次公司聚餐，他选择了在比萨店，我端了一份50%烂叶的沙拉，然后老罗一气之下发了一条博客。店家这才知道自己得罪了一个大V，紧急求公关，并承诺免费送披萨，于是就有了老罗的上述投诉。

你为什么一开始就用老罗的这件往事作为楔子呢？给一些随意玩规则的公司，认为人际关系大于规则。时代变了，严谨认真，公开透明，总能立于不败之地。之所以这么生气，是看到国内某家公司跟不上，海外公司有多凶，相关信息披露也钻了空子，不守规矩。算了，让我们开始谈正事，谈谈科学问题。

HCC（肝细胞癌）的基本机制和药物进展的研究一直备受关注。我还没有阅读 2022 年更新版的 CSCO 原发性肝癌诊断和治疗指南。我会在周末仔细阅读它。基于新指南中显示的药物竞争格局，我将简要讨论肝癌领域的研究趋势以及这几天热议的趋势。瑞双爱出海事件。

——第22版CSCO肝癌系统治疗更新要点——

一、晚期HCC一线治疗策略选择更新要点

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肝功能B级以上（≤7分）I级专家推荐：

添加“联合贝伐单抗生物类似药”药物（1A类证据）；

添加“ 联合 （1A 类证据）”；

添加“阿帕替尼联合（1A类）”；

添加“阿科拉定（1B 类）”。

肝功能B级以上（≤7分）二级专家推荐：

增加“具有肝癌适应症的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液、消爱平（通关腾）注射液/口服液等（2A类证据）”；

添加“（1A类证据）”；

删除“索拉非尼联合基于奥沙利铂的全身化疗（2B 类证据）”。

肝功能B级以上（≤7分）Ⅲ级专家推荐：

删除“阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（2B类证据）”；

添加“基于索拉非尼联合奥沙利铂的全身化疗（2B 类证据）”。

肝功能-分级（>7分）和C级专家推荐：

添加“阿科拉定（1B类证据）”；

增加“具有肝癌适应症的现代中药制剂，如榄香烯注射液/口服液、消爱平（通关腾）注射液/口服液等（2A类证据）”。

个人解读：双达（联合贝伐单抗类似物）联合和双艾（联合阿帕替尼）联合均进入晚期HCC一线治疗队列。晚期HCC的一线免疫治疗逐渐成为新的标准一线治疗方案。先进指南未获批的现象也显示了CSCO的勇气，从多纳非尼到双艾，还有国内尚未获批的，加入“联合”。抗生素（1A 类证据）”

我们比较了 2022 版 NCCN 指南，增加了 （2A 类证据）和 （2B 类证据）。优先推荐方案无疑是T+A方案。

D+T 协议的积极成果在 2022 年 ASCO GI 会议上公布。应该推荐联合，但为什么只推荐单独使用呢？是不是因为没有获得FDA批准，只是出于临床考虑才推荐使用？

二、晚期HCC二线治疗策略选择的最新进展

肝功能B级以上（≤7分）I级专家推荐：

添加“派姆单抗（1A 类证据）”；

删除“PD-1 mAb”, ”中的“”，添加“”并调整文字。

肝功能B级以上（≤7分）二级专家推荐：

联合阿帕替尼证据级别从“2B”类证据”调整为“2A类证据”；

删除“索拉非尼（从未使用过）（2B 类证据）”；

添加现代中药制剂“有肝癌适应症”，如榄香烯注射液/口服液、消爱平（通关腾）注射液/口服液等（2A类证据）。”

肝功能-分级（>7分）和C级专家推荐：

增加具有肝癌适应症的现代中药制剂的具体名称“如榄香烯注射液/口服液、消肝平（通关腾）注射液/口服液等（2A类证据）”

个人解读：根据更新后的CSCO肝癌指南，患者可选择I级作为二线治疗的、PD-1 mAbs（、、等），由一级专家推荐，阿帕替尼为首选方案，其次为Ⅱ级联合化疗和Ⅲ级双免疫治疗。

——内卷化加剧，出海热潮——

对于目前生物医药领域内卷化和竞争激烈的现状，在创新药支付体系尚未完全完善之前，出海成为一个不错的选择。不过，从新大到君实、和记的接连挫折表明，目前的出海之路还是比较艰难的。但也可以看出有进步。由于信达只有 PFS 和一些缺陷，我们不再对其进行审查。以最近的君实和和记为例。

5月2日，和黄医药宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已就索凡替尼治疗胰腺和非胰腺神经内分泌肿瘤的新药申请发出完整回复函。 FDA 认为，目前基于中国两项成功的 III 期研究和美国一项桥接研究的数据包不足以支持该药物目前在美国的批准。完整的回复信表明，需要更多代表美国患者群体的国际多中心临床试验 (MRCT) 来支持美国的批准。

5月2日，君实生物发布公告，美国食品药品监督管理局（FDA）已就PD-1特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂治疗晚期复发或转移性鼻咽癌患者发出函件。对复发性或转移性鼻咽癌铂类治疗后一线治疗和二线及以上治疗的生物制剂许可申请 (BLA) 的完整响应函。回复信要求更改质量控制流程。 计划直接与 FDA 会面，并预计在 2022 年夏季中旬之前重新提交 BLA。回复提到，由于与 -19 爆发相关的旅行限制，待定的现场验证受到阻碍。具体现场检查时间另行通知。

不幸的是

而这次和美医疗也很有代表性。中国有两项 III 期研究（-ep 和 -p 研究）取得了成功。是的，还在美国做了桥接研究，获得了FDA的快速审批通道，还获得了孤儿药的资格。获得这些荣誉应该是一件肯定的事情。我个人不认为这是政治因素的影响，我还是很佩服FDA的做事风格。从和记黄埔公布的信息来看，需要美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持证据，因此很有可能人群选择或从美国桥接试验数据中获得的数据不足以做出人们感到信服。那么，如果进行国际多中心试验，如果在美国快速上市的机会消失，以小适应症为快速突破，是否还要花时间和金钱来弥补第三阶段？

君实的不幸

君实收到的回复更令人遗憾：因新冠肺炎疫情相关的出行限制，待现场核查受阻。具体现场检查时间另行通知。

受疫情影响，美国FDA相关人员无法到现场检查质控流程变更。时间是暂定的。对于鼻咽癌的小适应症，也失去了快速申请上市的机会。丢失。此外，君实近日宣布，PD-1一季度销量惨不忍睹，海外市场黯然失色。

随着近年来中国对在美国FDA任职者的吸引力越来越大，以及中国企业与国外跨国公司的合作，如何有效选择合适的小适应症，可以从正确的选择玩法比如在中国完成II/III期研究，在美国以桥接试验为跳板，尽可能满足ICH规则。但这种玩法必须建立在国内数据充足、经得起实地考验的基础上。美国桥接试验的人群选择具有代表性且没有偏见。否则，必须进行国际多中心 III 期试验。我不认为相对客观的医学试验会夹杂太多的政治因素。相反，如果把这些东西从政治上牵扯进来，从长远来看，更不利于国际接轨，更不利于医药行业的健康快速发展。就像FDA批准阿尔茨海默病领域的新药导致许多FDA官员辞职一样，表明仍有许多专家坚守行业初衷，引领FDA审慎工作。多年前 CDE 的指导原则也是如此。做人做人，严谨认真地贯彻医药行业的初心，治病救人，是道德的，也是正道。

——恒瑞双爱肝癌出海适应症？ ——

经过以上背景介绍，再来看看FDA重量级专家近期的说法：

华盛顿特区的非营利组织“患者买得起的药物”（for drug）主席表示，制药公司并没有像预期的那样走这条路，有太多公司设法在其中找到漏洞，并然后利用它们。是 FDA 审查抗肿瘤药物的独立委员会的消费者代表。

对于习惯于使用适当的迹象来快速获得上市批准的一群公司来说，这是一个巨大的打击。经过更加严格完善的系统建设，出海将更加考验实验设计的合理性。

鉴于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期肝细胞癌的开放标签试验，对照组使用索拉非尼，达到了PFS和OS的主要终点，上市申请被接受NMPA 计划向 FDA 提交新药上市的沟通申请。回顾过去，2022年NCCN肝癌指南推荐的一线标准治疗方案只有T+A。肝癌的异质性仍然很强。不同国家和地区的致病因素和患者病情差异很大。出国的成功真是令人印象深刻。内疚。

网上已经有很多相关的争论，大家应该搁置争议，尽量避免投机取巧。