Cerpa替尼塞普替尼(Retevmo)在RET融合阳性肺癌中有什么作用?

  塞尔帕替尼(selpercatinib,LOXO-292)是一种新型的ATP竞争性小分子药物,对RET蛋白的抑制具有高度选择性。体外实验显示其可抑制多种RET改变,包括RET融合、RET激活点突变以及获得性耐药突变。此外,塞尔帕替尼可穿透中枢神经系统(CNS),并在临床前模型中显示出一定的颅内抗肿瘤活性。LIBRETTO-001为一项评估塞尔帕替尼有效性的Ⅰ/Ⅱ期临床研究,该研究纳入了携带RET激活改变(融合或突变)的青少年及成年实体瘤患者,《新英格兰医学杂志》(NEJM)报道了塞尔帕替尼在RET融合阳性NSCLC患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果。

  研究纳入12岁及以上晚期或转移性实体瘤患者,RET基因改变由当地分子检测实验室进行NGS、FISH或PCR确定,不需要中心实验室进行确认。患者的PS评分为0~2,有充足的器官功能,校正的QT间期≤470ms.既往经免疫检查点抑制剂、多靶点的激酶抑制剂及化疗治疗的患者允许入组,此外,研究允许存在经治/初治的无症状或≥2周稳定脑转移患者入组。本次分析中纳入的NSCLC患者均为RET融合阳性。

  该研究在12个国家65家中心开展,所有患者给予塞尔帕替尼口服,每28天为一个周期,直至患者出现疾病进展、死亡、不可耐受的毒性或撤销知情同意。Ⅰ期剂量爬坡试验中塞尔帕替尼剂量范围由20mg每天一次至240mg每天两次,Ⅱ期研究中采取160mg每天两次的推荐剂量。如果患者出现疾病进展,但研究者认为患者可以继续从塞尔帕替尼治疗中获益,则会继续进行塞尔帕替尼治疗。研究的主要研究终点是独立评审委员会评估的客观缓解率(ORR),次要研究终点是颅内ORR,无进展生存期(PFS),持续缓解时间(DoR)及安全性。所有的缓解评估均须在4周后进行影像学确认,第一年每8周进行一次疗效评估,随后每12周评估一次。研究同时分析了经治和初治RET融合阳性NSCLC患者的疗效。安全性分析包含了截止2019年6月17日共531例接受塞尔帕替尼治疗的经治或初治患者。

  研究于2017年5月-2018年12月共纳入了105例RET融合阳性的经治晚期NSCLC患者,其中49例入组了Ⅰ期剂量爬坡试验,56例患者入组剂量扩展及Ⅱ期临床研究。此外,2017年12月-2019年6月期间纳入39例初治的晚期RET融合阳性NSCLC进行塞尔帕替尼治疗。经治患者的中位系统性治疗线数为3线,其中55%的患者先前接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗,48%的患者接受过多激酶抑制剂(包括可抑制RET活性的激酶抑制剂)治疗。36%的患者基线存在脑转移,经治及初治患者的基线特征相似,88%经治患者的患者接受了至少1次160mg每天两次的塞尔帕替尼治疗,所有初治患者均接受160mg每天两次塞尔帕替尼治疗。

  独立评审委员会评估的经治患者的ORR为64%(95%CI,54~73)。2例(2%)患者获得完全缓解(CR),65例(62%)获得部分缓解(PR),30例(29%)疾病稳定(SD),4例(4%)疾病进展(PD),4例(4%)无法评估。无论患者既往治疗线数、先前是否接受过PD-1/PD-L1抑制剂或多激酶抑制剂治疗,均获得了缓解。中位DoR为17.5个月(95%CI,12~NE),中位PFS为16.5个月(95%CI,13.7~NE)。1年的PFS率为66%,63%(42/67)的患者在中位随访12.1个月后仍处于缓解中。5例(5%)患者失访或退出试验。研究者评估的ORR为70%(95%CI,60~78),无论RET融合伴侣为哪种类型,均可从治疗中获益,出现缓解的中位时间为1.8个月,中位DoR为20.3个月(95%CI,15.6~24.0),既往接受化疗及PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者DoR相似。中位PFS为18.4个月(95%CI,16.4~24.8),1年的PFS率为68%。随访14.8个月时58%的患者仍在缓解中,71%的患者仍在治疗中。105例患者中,38例基线存在脑转移,其中11例患者存在可评估病灶,这些患者的颅内ORR为91%(95%CI,59~100),包括3例CR,7例PR和1例SD,中位CNSDoR为10.1个月(95%CI,6.7~NE)。39例初治患者经独立评审委员会和研究者评估的ORR分别为85%(95%CI,70~94)和90%(95%CI,76~97)。6个月时仍有90%的患者持续缓解。在中位随访7.4个月和9.2个月时,对应的中位DoR和中位PFS均未达到。无患者失访或退出试验。

  最常见的3-4级不良反应是高血压(14%)、丙氨酸转氨酶升高(13%)、天冬氨酸转氨酶升高(10%)、低钠血症(6%)和淋巴细胞减少(6%)。6例(4%)的患者出现了5级不良反应,分别为2例败血症以及心脏骤停、多器官功能障碍综合征、肺炎和呼吸衰竭各1例,研究者评估这些不良反应均与塞尔帕替尼治疗无关。总体的531例接受塞尔帕替尼治疗患者中,160例(30%)出现因治疗相关不良反应导致的剂量减低,12例(2%)患者治疗终止,最常见的与塞尔帕替尼相关的不良反应为丙氨酸转氨酶升高(2例)和药物过敏(2例)。如有需要,请咨询海外医疗医学顾问:或扫码添加下方微信,我们将竭诚为您服务!点击拓展阅读:塞尔帕替尼(RETEVMO/SELPERCATINIB)用于肺癌RET变异的临床疗效显著?

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