抗血管生成小分子靶向药的作用及作用靶点

肺癌宣传月

肺癌是当今世界癌症相关死亡的主要原因之一，非小细胞肺癌 () 占所有肺癌病例的 85% 至 90%。铂类双联化疗仍是无驱动基因突变晚期的标准一线治疗，但疗效较差。针对EGFR、ALK、BRAF、KRAS、ROS等基因突变的多种靶向药物治疗，必然会导致耐药，需要后续有效的抗肿瘤治疗。

血管生成在恶性肿瘤的生长、发展和转移中起关键作用。血管内皮生长因子（VEGF）在内皮细胞增殖、迁移、浸润和存活中起重要作用，已成为重要的治疗靶点。. 目前针对 VEGF/信号通路的抗血管生成药物包括单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂 (-TKI)。本文介绍抗血管生成小分子靶向药物的研究现状和进展。

抗血管生成小分子靶向药物的作用机制

小分子-TKI可以竞争性结合细胞内酪氨酸激酶结构域，抑制其磷酸化过程，阻断细胞内下游信号转导通路的激活，从而抑制肿瘤血管生成。与仅针对 VEGF 途径的大分子单克隆抗体不同，大多数小分子 TKI 还作用于多种途径，例如 VEGF 和 FGFR。目前国内外抗血管生成小分子靶向药物及其靶点（如图1））。

图1 抗血管生成小分子靶向药物的靶点

单药治疗研究进展

小分子多靶点TKI一线治疗的临床探索大多以失败告终，仅有少数研究获得了无进展生存期（PFS）或客观缓解率（ORR）的临床获益。然而，小分子多靶点TKI在后期治疗中的临床疗效已有所突破。阿帕替尼单药三线治疗的一项晚期II期临床研究结果显示，与安慰剂相比，阿帕替尼治疗组的中位PFS延长2.80个月（4.70个月）与 1.90 个月；HR=0.278；P<0.0001）。呋喹替尼单药治疗晚期非鳞状细胞II期临床研究结果表明，呋喹替尼治疗组与安慰剂相比，PFS显着获益，安全性良好。今年世界肺癌大会（WCLC）公布了呋喹替尼单药三线治疗晚期非鳞状细胞癌的III期研究结果，显示未达到OS的主要终点；然而，与安慰剂相比，呋喹替尼治疗组将中位 PFS 延长了 2.69 个月（3.68 个月 vs 0. 99 个月；HR=0.34；P<0.001）；ORR和DCR也显着受益。@0.0001)等次要终点也明显优于对照组，安罗替尼不良反应尚可。现在，@0.0001)等次要终点也明显优于对照组，安罗替尼不良反应尚可。现在，

联合化疗研究进展

尼达尼布联合多西他赛晚期二线治疗的III期临床研究（LUNG-1研究）结果显示，联合治疗组的中位PFS较多西他赛组显着延长（3.4 个月）。与2.7个月相比，HR=0.79，P=0.0019)，OS也显着延长（12.6个月对1< @0.3个月，HR=0.83，P=0.0359)，不良反应无明显增加，因此欧洲药品管理局（EMA）批准了尼达尼布与多西他赛联合用于晚期肺腺癌的二线治疗。本研究提示在二线化疗的基础上联合多靶点药物治疗可能是提高疗效的有效途径。目前，关于阿帕替尼联合化疗治疗的研究也在进行中，后续前瞻性临床研究的开展具有重要的临床指导意义。

EGFR-TKI联合研究进展

埃克替尼加阿帕替尼在晚期埃克替尼进展后的回顾性研究显示，未达到中位 OS，中位 PFS 为 5.33 个月 (95%)。CI=3.63~7.03个月），ORR和DCR分别为11.1%和81.5%。

阿帕替尼联合吉非替尼在EGFR突变IIIB-IV期非鳞状细胞研究（-L303研究）的I期临床研究表明，在可评估的患者中，ORR为83.3%，DCR为91.7%；阿帕替尼()+吉非替尼组的中位 PFS 为 19.0 个月，阿帕替尼()+吉非替尼组的中位 PFS 为 13.4 个月。该研究达到了预期的疗效和良好的安全性。我们期待阿帕替尼联合吉非替尼随机对照III期临床研究结果的最终公布。

呋喹替尼联合吉非替尼治疗晚期EGFR突变的II期临床研究结果显示，呋喹替尼4mg组联合吉非替尼安全有效。在评估疗效的患者中，ORR 为 76.5%，DCR 为 100%。由此可见呋喹替尼联合吉非替尼的初步临床获益，且不良反应可控。

第三代EGFR-TKI与-TKI的组合也在探索中。此外，法米替尼联合HS-治疗EGFR突变的先进单臂、开放标签、多中心II期临床研究正在进行中。

联合免疫治疗的研究进展

免疫微环境异常引起的免疫抑制是PD-1/PD-L1单克隆抗体疗效下降的重要原因。涉及肿瘤血管化的多种分子途径可以介导免疫微环境中的免疫抑制，使肿瘤细胞能够逃避免疫监视。

临床前动物实验表明，与中或高剂量阿帕替尼相比，使用低剂量阿帕替尼可以更好地将免疫抑制微环境重塑为支持性微环境。小剂量阿帕替尼联合抗PD-L1治疗可显着延缓肿瘤生长，延长肺癌动物模型的生存期，提高生存率。这为抗血管生成药物联合PD-1/PD-L1免疫治疗策略的临床应用提供了理论依据。

一项国产PD-1卡瑞利珠单抗（SHR-1210）+阿帕替尼联合非鳞状细胞癌晚期治疗），一项开放标签、多中心、I/II期临床研究结果表明，在 91 名可评估患者中，总体 ORR 为 30.8%，DCR 为 82.4%，中位 PFS 为 5.9 个月，总体耐受性良好。乐伐替尼联合派姆单抗Ib/II期临床研究结果显示，24周主要终点的ORR为33.3%（95%CI：14.6～5< @7.0）。次要终点中位 PFS 为 5.9 个月（95%CI:2.3-13.8），12 个月PFS生存率为29.0%（95%CI：10.2～51.0），中位DOR为10.9个月（ 95%CI：<

一项尼达尼布联合PD-1抑制剂纳武利尤单抗+CTLA-4抑制剂易普利姆玛对晚期患者进行后期治疗的I期研究显示，尼达尼布+双免疫治疗方案显示出良好的安全性，对患者也具有抗肿瘤疗效以前对免疫治疗有抵抗力的人，这表明抗血管和双重免疫的新组合方案的可能性。

国产PD-1单克隆抗体+安罗替尼一线治疗EGFR/ALK/ROS1阴性晚期患者的I期研究结果显示，初步观察到联合方案是安全、可耐受的，主要研究终点ORR可达72.7%，而DCR可达100%，有望成为先进一线治疗的新选择。

功效标志物

确定疗效生物标志物是选择优势人群、实现精准抗血管生成治疗的前提，但中药抗血管生成药物疗效相关生物标志物的探索仍处于起步阶段。

韩宝辉教授团队通过收集研究参与者的（安罗替尼治疗评估临床抗肿瘤疗效）循环DNA并分析他们的基因谱，确定了三种可能的预测因子：种系和体细胞突变负荷（G+S-MB）。循环 DNA 图谱的非同义和同义突变负荷 (N+S-MB)、不利突变评分 (UMS)。综合三个独立预测因子的优缺点，建立了肿瘤突变指数（TMI）预测模型。基于 TMI 的分层被确定为安罗替尼治疗的不利因素。TMI 组合可预测患者对安罗替尼治疗的反应。

抗血管生成治疗是晚期治疗的重要手段。以安罗替尼为代表的抗血管生成小分子靶向药物已成为我国标准的三线治疗药物。抗血管生成小分子靶向药物二线联合化疗、一线联合EGFR-TKI治疗方案正在探索中。抗血管生成小分子靶向药物联合免疫后线治疗的初步研究结果令人鼓舞，III期研究将探索其一线治疗适应症。同时，我们也期待进一步验证-TKI的功效标志物。

参考

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直到轩辕千言融入了这句话——

“爱你是我的壮举。”

作者 | 王婉莹、任胜祥（上海肺科医院）

编辑 | 郝然（中国医学论坛报）

专家简介

任胜祥副教授

医学博士、副主任医师、副教授、博士生导师

同济大学附属上海肺科医院肿瘤科副执行主任

中国医疗卫生国际交流促进会胸科肿瘤分会常委/秘书长

国际肺癌联合会商业发展委员会成员（ ）

中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专业委员会常务委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常务委员

中国老龄协会肿瘤学专业委员会常务委员

上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会常务委员