帕博利珠单抗单药二线治疗晚期肝癌可带来生存获益

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在 2022 年美国癌症研究协会 (AACR) 年会上公布的 -394 和 -240 项研究的荟萃分析结果

肝癌恶性程度高，死亡率高，常被称为“癌症之王”。免疫疗法的出现为肝癌患者带来了光明。与化疗和靶向治疗不同，免疫治疗靶向细胞，可以增强抗肿瘤免疫反应，提高客观缓解率（ORR），在肝癌的全身治疗中发挥作用。重要的价值。 2021年9月，全球首个也是目前唯一一个对亚洲肝癌患者-394进行二线治疗的III期研究正式公布阳性结果。最近，AACR 2022 年会公布了一项荟萃分析的结果，其中包括 -394 和 -240 [1]。有鉴于此，医学界肿瘤频道特邀中山大学肿瘤防治中心肝外科主任陈敏山教授根据荟萃分析结果进行深入解读和分享。

Meta分析提示可在晚期肝癌二线治疗中带来生存获益

陈敏山教授说：“中国是肝癌大国，肝癌患者约占世界肝癌患者的45%~50%。因此，临床上也重视免疫治疗药物的疗效。为了更准确地评估帕博利珠单抗对既往治疗过的晚期肝癌患者的疗效，AACR发表的这项荟萃分析结合了-394和-240研究。

-394 研究是一项随机、双盲、III 期试验，对既往接受过索拉非尼或奥沙利铂化疗的亚洲晚期肝细胞癌患者评估 与最佳支持治疗、安慰剂与最佳支持治疗。共有 453 名患者随机接受派姆单抗（每三周静脉输注，最多 35 个周期）和最佳支持治疗，或安慰剂和最佳支持治疗。

-240 研究是一项随机、安慰剂对照、III 期研究，评估帕博利珠单抗与最佳支持治疗在既往索拉非尼治疗后复发的晚期肝细胞癌患者中的疗效和安全性。 413 名符合条件的患者以 2:1 的比例随机接受派姆单抗 + 最佳支持治疗或安慰剂 + 最佳支持治疗，每 3 周一次，最多 35 个周期，或直至确认进展或出现不可接受的毒性。

在总体人群中， 组和安慰剂组的中位总生存期 (OS) 分别为 14.2 个月和 12.5 个月。 ，HR值为0.79，死亡风险降低21%，ORR分别为15.4% vs 2.8%。

在接受索拉非尼治疗的人群中，中位 OS 为 14.2 个月 vs 12.5 个月，HR 为 0.78，死亡风险降低 22%。 ORR 分别为 15.6% 和 2.9%。亚组分析显示，无论患者年龄、性别、ECOG PS 评分、地理来源、大血管侵犯和甲胎蛋白 (AFP) 水平如何，派姆单抗组在 OS、PFS 和 ORR 方面都有益处。基于这项荟萃分析，有望尽快获得美国FDA全面批准用于肝癌二线适应症。同时，基于-394的结果，默克中国也已向CDE提交了派姆单抗用于肝癌二线适应症的批文，期待早日获批。也预计未来派姆单抗可以在联合治疗中带来更多惊喜，进一步延长肝癌患者的生存期。 "

中国人群研究数据指导国内肝癌人群用药，派姆单抗帮助国内患者延长生存期

陈敏山教授分享：“我国肝癌的病因多为乙肝病毒感染，这与日本和欧美的肝癌患者不同。其次，大部分患者已经处于中晚期目前中国提倡以中国人群为基础的肝癌治疗方法。临床数据用于评估药物的疗效和安全性。-394研究基于亚洲人群的临床试验，特别是中国人群。最终结果-240研究也包括了部分亚洲患者。因此，本次荟萃分析针对中国肝癌患者，具有重要的临床意义。

在

-394研究，派姆单抗是目前全球首个也是唯一一个在III期研究中达到OS、PFS、ORR三大终点的晚期肝癌单药PD-1抑制剂。帕博利珠单抗作为单药治疗先前用索拉非尼或奥沙利铂化疗治疗的晚期肝细胞癌的疗效首次得到强有力的证明。在-394研究中，派姆单抗组2年OS率达到34.3%，明显高于安慰剂组24.9%，让我们看到晚期肝癌长期生存的希望。

虽然本次荟萃分析进一步巩固了派姆单抗作为单药治疗晚期肝癌有效的证据，但就目前的临床应用而言，免疫单药仍有其局限性，联合用药仍能带来更多益处 临床主流方案益处。对于单药免疫，应选择合适的人群。除了一线治疗有进展的患者外，对于一些对靶向药物不耐受的患者，可以考虑派姆单抗单药治疗。派姆单抗作为单药安全性相对可控，对肝功能损害较小，有利于提高患者依从性，带来长期生存获益。 "

派姆单抗联合乐伐替尼在临床实践中得到广泛认可

陈民山教授指出：“过去，肝癌的药物短缺，我们经常面临‘无药可用’的困境。现在，在新药不断涌现的时代，临床医生需要针对不同的患者进行个体化的药物选择，首先在选择临床药物时需要考虑药物的疗效，其次需要考虑药物的可获得性以及患者能否负担得起治疗费用。那么我们需要考虑药物的安全性，药物的副作用是可控的，有利于提高患者的依从性，降低因治疗而死亡的风险。

这两年，“利器”在临床联合用药方面逐渐丰富。目前获批的方案包括贝伐单抗和的AT组合，以及贝伐单抗和的双重组合。此外，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的方案也在进一步探索中。目前临床常用的派姆单抗联合乐伐替尼在现实世界中具有良好的疗效和安全性。派姆单抗联合乐伐替尼的“可乐”组合作为唯一两种单药取得III期阳性结果的联合方案备受关注。我们期待“可乐”组合能尽快获批用于中国晚期肝癌的一线治疗。 "

联合免疫治疗已成为晚期肝癌诊治的主要趋势

陈敏山教授分享：“目前，以免疫治疗为基础的联合治疗是当前的研究热点。化疗联合靶向药物是肝癌联合治疗的第一个探索，但疗效并不理想。PD-后出现在单克隆抗体1的研究中，我们观察到其与靶向药物联合具有明显的疗效优势，而PD-1单克隆抗体联合肝动脉灌注化疗（HAIC）也取得了显着疗效，因此，目前免疫治疗无论是单药还是药物或联合用药在晚期肝癌疗效上取得突破。

目前，免疫治疗不仅限于单药治疗。双免疫联合也是肝癌领域的热点之一。但从目前的疗效数据来看，与目前的治疗方案并无太大差距。 ，后续仍需继续探索能够带来疗效进一步突破的联合治疗方案。 "

在肝癌的诊治中，早诊早治是关键

陈敏山教授说：“肝癌诊治的关键是早诊早治。近日，‘全国癌症防治宣传周’正式结束。我们也对肝癌进行了相关宣传。肝癌早诊早治，部分患者初诊时已处于晚期，这是由于缺乏对患者的体格检查和筛查，很多患者感染了乙肝病毒，属于高危人群。肝癌高危人群，此类患者更应重视早筛，开展相关乙肝病毒筛查，我国乙肝患者约8600万，但真正做到早筛、早诊断的患者寥寥无几。

因此，我们建议新生儿需要接种乙肝疫苗，这对降低患肝癌的风险具有重要意义。除了乙型肝炎，肝癌的其他危险因素也存在，这也提醒我们早期筛查和诊断非常重要。早期确诊的患者，不仅可以大大降低诊疗的经济成本，而且与晚期相比，疗效也大大提高。 "

个人资料

陈敏山教授

中山大学肿瘤中心肝外科主任

中山大学肝癌研究所所长

中国抗癌协会肝癌专业委员会主任委员

中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌工作委员会副主任委员

广东省医学会肝癌分会原主任委员

广东省抗癌协会肝癌专业委员会名誉主席

2013-2016中国名医百强

2014年首届“中山大学名医”

2015、2018岭南名医

2017年首届“广东好医生”奖

2018年肝病荣誉医生专家精英奖

中华医学会外科分会肝外科组成员

中华医学会肝病学分会肝癌组成员

中华医学会肿瘤学分会肝癌组成员

专注于肝癌的临床多学科治疗，在肝切除、肝癌射频消融和肝癌介入治疗（TACE）方面拥有数千例临床经验。学术发展方向为肝癌多学科治疗及射频消融研究。

参考资料：

[1]R.S.Finn、K.Gu、X.Chen 等人。对于 :meta- 的 3 -240 和 -394 .2022 AACR。