EGFR-TKI细胞肺癌中EGFR基因20外显子突变导致耐药

编者按:肺癌靶向治疗发展迅速,相关驱动基因研究如火如荼。目前,EGFR突变在非小细胞肺癌(non-cell lung)中的研究最为广泛。 EGFR-TKI的出现为EGFR基因突变患者的治疗带来了福音。遗憾的是,几乎所有接受有效EGFR-TKI治疗的患者都无法逃脱获得性耐药的厄运,这大大降低了靶向治疗的效果,给临床工作带来了困难和挑战。 EGFR-TKI耐药机制复杂多样,90%以上的突变位于外显子19-21。今天,智慧病理网请来重庆市渝北区人民医院病理科副主任周洪亮,梳理非小细胞肺癌EGFR基因外显子20突变耐药机制,进一步深化大家对EGFR 20外显子的理解。对变种的理解。

专家介绍

周洪良

副主任医师

于重庆市北区人民医院病理科副主任

重庆市病理委员会细胞学组成员

原攀枝花病理委员会委员

耐药机制”“探索之路”——EGFR基因外显子20突变与非小细胞肺癌

肺癌的全球发病率和死亡率居所有恶性肿瘤之首。 ) 相关治疗研究也是近年来的研究热点。表皮生长因子受体(EGFR)是肺癌最常见的驱动基因,约50%的中国患者存在EGFR基因突变。最常见的突变是外显子19缺失突变()和外显子21点突变,占所有EGFR突变的90%,以及外显子20插入突变,约占EGFR突变的1%~10%。第二代一、EGFR-TKI在一定程度上大大提高了非小细胞肺癌(non-cell lung)患者的生存率和生活质量,但在TKI的应用中,大部分患者将在一段无进展生存期后出现耐药性,对患者的治疗和预后产生严重影响。已发现突变是非小细胞肺癌 () 对 EGFR-TKI 继发耐药的最常见原因。以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI虽然疗效显着,但耐药性仍不可避免,耐药机制尚未完全阐明。除EGFR再突变外,还包括更复杂的耐药机制,如:MET、RAS等通路的激活。然而,只有阐明耐药机制,才能有助于患者的选择性靶向治疗和开发新的靶向药物来抑制这种突变。本文主要介绍EGFR基因外显子20突变对非小细胞癌患者的耐药机制。

EGFR突变

EGFR属于细胞表面酪氨酸激酶受体ErbB家族,参与控制信号转导通路,调节细胞增殖和凋亡[1]。 EGFR基因由7号染色体上的28个外显子组成,外显子20的氨基酸位点为762-823,包括一个由E762-M766氨基酸组成的C螺旋和一个由A767-V774氨基酸组成的环。插入突变的发生率与经典的EGFR突变相似,多见于女性、非吸烟者和腺癌[2,3]。据报道,20号外显子的插入突变频率在1%到10%之间,大部分为4%[4]。

EGFR外显子20突变的历史和机制

EGFR外显子20突变是最早发现的EGFR-TKI耐药机制,也是最常见的。早在2005年就有文献报道了EGFR基因的二次突变理论。 2005年[5]报道一名71岁男性患者接受EGFR-TKI治疗,经吉非替尼治疗后达到完全缓解( ,CR),两年后复发。研究人员检查了他们的活检标本,发现肿瘤组织除了原有的 EGFR 外显子 19 缺失外,肿瘤组织的 EGFR 外显子 20 基因也发生了突变,即第 790 个密码子的 C-T 转换,导致苏氨酸被甲基化。被硫氨酸取代。研究人员通过瞬时转染实验将基因突变质粒转染到肿瘤细胞中,发现肿瘤细胞对吉非替尼产生耐药性。研究人员还进行了结构建模,发现EGFR的二次突变导致了吉非替尼耐药的发生。巧合的是,同年,Pao 等人。 [6] 对 6 名接受 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的患者进行采样,以检测其 EGFR 基因突变状态。发现3例标本EGFR基因存在二次突变。研究人员进一步比较了同时携带EGFR基因外显子21基因突变和基因突变的肿瘤细胞与单独携带基因突变的肿瘤细胞对TKI的耐药性,证实前者的耐药性是后者的100倍。基于以上研究结果,成为第一个被发现与EGFR-TKI耐药相关的基因。随后的报道证明,在不同种族或地区的EGFR-TKI耐药患者的肿瘤组织中发现了新增加的基因突变。

2007年等[7]分析EGFR耐药基因突变位于第20外显子第790个氨基酸位点,基因水平显示ACG突变为ATG。 ,腺癌患者EGFR基因突变率较高,约占总突变数的90%,约2.5%。目前的研究发现,突变总是与其他类型的EGFR基因突变并存,主要是或者,到目前为止,还没有报道表明突变单独存在于肺癌组织中。由于大体积的蛋氨酸(M)取代了苏氨酸(T),形成了空间位阻。空间位阻的形成影响酪氨酸激酶与EGFR-TKI之间氢键的形成,导致EGFR-TKI失效。与酪氨酸激酶结合,从而失去对肿瘤细胞的杀伤作用。 790位密码子的苏氨酸被称为管家基因,是调节ATP结构域特异性抑制剂的重要物质。这种变化使突变的激酶结构域对 ATP 的亲和力高于对 EGFR-TKI 的亲和力。竞争性抑制EGFR-TKI与突变区域的结合,导致EGFR-TKI无法继续阻断相应的信号通路。即使在存在 EGFR-TKI 的情况下,EGFR 信号通路仍然可以被激活,从而导致耐药性或疾病进展。但该突变不仅存在于EGFR-TKI治疗后,而且存在于EGFR-TKI治疗前,由此引发了该突变是“获得性”还是“选择性”的争论。获得的模型认为该突变在进展前样本​​中不存在,并且该突变是由于EGFR-TKI治疗后发生的新突变所致。选择性模型认为,EGFR-TKI 治疗前的患者突变非常低。在EGFR-TKI治疗过程中,敏感克隆被清除,而含有突变的耐药克隆则存活、增殖并产生耐药[8,9]。

虽然第三代EGFR-TKI在治疗突变患者方面取得了不错的疗效,但难免会出现耐药性。 EGFR-是一种错义突变,其中位于EGFR的酪氨酸激酶结构域的EGFR外显子20的797位丝氨酸被半胱氨酸取代。主要与EGFR的ATP结合域797位的半胱氨酸形成共价键,形成空间位阻,阻止EGFR的活化,从而达到治疗癌症的目的。 2015年5月,等[10]发现,在奥希替尼治疗后病情进展的患者中,约有40%发生获得性耐药突变,这是导致星型耐药的机制之一。相关研究成果发表在《》杂志上。 EGFR的突变使得ATP结合域不能继续形成共价键,从而失去抑制EGFR活化的作用,从而导致耐药性的发生。随后的研究表明,它也是和的抗性机制之一。但三代EGFR-TKI耐药发生率不同,中国占32%,中国仅为2%,提示三代EGFR-TKI耐药机制可能不同[11]。

突变是外显子中罕见的突变之一,发生率仅为 1% 至 2%[12]。由于密码子 768 被疏水性异亮氨酸替换为亲水性丝氨酸,空间阻力增加,周围相邻结构发生变化,突变也会影响 S768 与 N700 和 Y764 之间的氢键,导致间距增大,从而使TKI 对 EGFR 的亲和力部分改变,导致疗效差异 [13]。 2006年以来,突变相关EGFR-TKI治疗的病例报告和临床研究陆续报道,但治疗效果存在差异,目前尚无明确结论。而且,目前还没有关于EGFR-TKI治疗突变的大样本临床研究。未来急需开展大样本量的前瞻性或回顾性研究,进一步阐明EGFR-TKI对突变的治疗作用以及不同突变之间的作用机制。

2017 年,等。对来自研究-X和-2治疗后进展的43名患者使用CAPP-Seq分析,发现65%的患者出现新的EGFR耐药突变。细胞实验进一步证实可导致对二、第三代EGFR-TKI的耐药[11]。

2018年发表的一项研究使用NGS技术检测93例奥希替尼耐药患者,检测中检测到416个癌症相关基因,其中12例患者有治疗前标本。结果显示EGFR G796/C797、L792和L718/G719突变分别占24.7%、10.8%和9.7%。 L792和L718突变的体外试验导致奥希替尼的IC50值显着增加,突变对奥希替尼的耐药性最强。与12例患者的治疗前标本匹配发现,这些EGFR突变是在奥希替尼治疗期间获得的,因此除了C797突变外,新的继发性突变L718和L792也可能导致奥希替尼耐药[14]。

吉非替尼耐药的治疗

总结

随着新驱动基因的发现和靶向药物的快速发展,医疗诊疗进入全流程精准管理时代。随着EGFR基因突变耐药分子机制的逐渐阐明,根据不同分子机制进行选择性治疗将是未来的研究热点。然而,目前缺乏EGFR外显子20插入突变蛋白的分子结构、患者来源的细胞系和基因工程小鼠基因突变模型,阻碍了对EGFR-TKI耐药机制的深入研究。成为研究热点。 EGFR-TKI耐药的再耐药使得再次活检至关重要,而组织活检无疑会带来创伤,因此微创液体活检是未来的发展方向。

参考文献

1. Eck M J, Yun C H. and the drug of EGFR in non-cell lung [J].学报, 2010, 1804( 3) : 559 – 66.

2. 周文生、张伟、韩宝辉。 EGFR基因外显子20插入突变在非小细胞肺癌中的研究及进展[J].肺, 2020, 23(2).

3. G、A、S 等。外显子 20 p。在非细胞肺中: 一个与 a of the and of [J]. , 2015, 11(1):393-398.

4. H、I J、D 等。 EGFR 与 [J]. Nat Rev Clin, 2009, 6 ( 6) : 352-66.

5. S、TJ、T 等。 EGFR与非细胞肺的关系[J]. N Engl J Med, 2005, 352(8): 786-792.

6. Pao W , V , K 等。肺对或与表皮生长因子受体结合。[J].公共科学图书馆医学。 2005 ;2(3):e73.

吉非替尼耐药的治疗

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8.李辉,张爽。非小细胞肺癌基因突变研究进展[J].中国肺癌杂志, 2013, 016(006):314-320.

9. M、龚 Y、G 等。与肺内同向[J].临床研究。 2006 ;12(21):6494-501.

10. ,S,等。 EGFR到非细胞肺EGFR[J]. ,2015,21(6):560-2.

11.赵静、张世佳、周才村。第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在精准医疗背景下的应用策略[J].中华肿瘤杂志,2017,39(2):86-89.

12. Y, T. 不是所有的肺都是:为[J]。 , 2016, 107(9):1179-118 6.

13.李杰,JA。非细胞肺EGFR基因外显子20的表达[J].国家医学杂志, 2016, 96(48):3925-3928.

14. 杨 Z , 杨 N , 欧 Q , 等。到-非细胞肺中的EGFR[J]. 2018:.2310.2017.

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