自然》子刊:奥希替尼耐药性产生机制

表皮生长因子受体 (EGFR) 突变和间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排是非小细胞肺癌 () 的驱动因素,其靶向治疗的发现和开发在晚期患者中具有先进的基于生物标志物的精确度的治疗方式。目前,多种EGFR和ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已经上市,如疗效显着的第三代EGFR抑制剂奥希替尼()和ALK抑制剂劳拉替尼()。但尽管疗效显着,患者最终还是会产生获得性耐药性。

近日,《自然》子刊发表题为《第三代EGFR和ALK抑制剂:耐药机制和管理》的综述,详细介绍了第三代EGFR和ALK抑制剂的耐药情况。描述了耐药性的机制,以及克服耐药性的各种策略。在今天的文章中,药明康德内容团队将为大家带来精彩内容。点击文末“阅读原文/阅读全文”进入论文原文页面。

奥希替尼和劳拉替尼简介

奥希替尼是第三代不可逆的EGFR TKI,典型的EGFR激活突变和耐药突变更有效力和选择性。劳拉替尼是第三代大环高效选择性 ALK/ROS1 TKI,用于解决对早期 ALK TKI 的获得性耐药,对广谱 ALK 激酶结构域耐药突变具有效力。

然而,尽管第三代 EGFR 和 ALK TKI 疗效显着,但它们的获得性耐药是不可避免的,仍然是一个悬而未决的问题。因此,进一步研究阐明耐药性的潜在机制至关重要。

对奥希替尼和劳拉替尼的耐药机制

从广义上讲,获得性耐药可分为靶点依赖性(on-)耐药性药物(涉及靶激酶的改变,即使在 TKI 存在的情况下也会发生持续的激酶激活和信号传导)或靶点非依赖性(关闭-) 转化后一种或多种替代信号通路的抗性(涉及靶下游信号蛋白上调或细胞表型)。

靶点依赖性耐药机制

至于奥希替尼的靶点依赖性耐药,奥希替尼与位于ATP结合位点的半胱氨酸发生相互作用。 797位氨基酸(C797)形成共价键与EGFR结合。因此,C797残基是奥希替尼耐药的易感位点,事实上,在10%~26%的二线EGFR突变中已被见于奥希替尼治疗后疾病进展的患者。

劳拉替尼的靶点依赖性耐药突变大多是复合ALK基因突变,而这些复合突变在蛋白质结构域中包含两个以上的突变叠加在一起,从而降低劳拉替尼的活性或阻碍药物的结合。对患者组织样本的系列分析发现,患者的肿瘤在接受不同ALK抑制剂治疗时会逐步积累,ALK耐药突变最终会携带高度耐药的复合突变,使得目前大多数ALK抑制剂无效。

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非靶标依赖性耐药机制

从历史上看,非靶标依赖性耐药机制的研究更具挑战性,因为这些可能涉及使用肿瘤测序可能无法识别的非基因组或非细胞自主机制。事实上,尽管在对 EGFR/ALK 抑制剂的理解上取得了进展,在靶点非依赖性耐药方面取得了实质性进展,但在相当大比例的患者中(在一线奥希替尼后高达 40% 至 50%),耐药机制仍然存在未知,强调需要在该领域进行进一步研究。

MET 扩增是在 EGFR 突变体中发现的第一个抗性机制,涉及替代信号传导。重要的是,MET扩增可以靶向,EGFR抑制剂和MET靶向抑制剂的组合在临床试验中取得了可喜的疗效。 MET扩增也是其他分子亚群的耐药机制之一,包括ALK重排。

此外,EGFR 和/或 ALK 的下游信号通路可以被重新激活并介导耐药性。例如,RAS-MAPK 通路是 EGFR 和 ALK 的关键下游效应通路,可在通路的每个节点受到多种机制的影响(如获得性 BRAF 融合、KRAS 突变、NRAS 突变、突变、缺失或野生型 NRAS 或 KRAS 扩增)重新激活。来自临床前模型的数据表明,ERK信号的上调赋予了对第三代EGFR抑制剂的耐药性,结合MEK/ERK抑制可以恢复对EGFR TKI的敏感性。

▲ 和 Lola 在 EGFR 突变和 ALK 重排对替尼的获得性耐药机制包括阻止 TKI 抑制靶受体酪氨酸激酶的突变 (a)、激活替代和/或下游信号通路 (b),以及肿瘤细胞谱系的变化,例如从腺癌 (ADC) 转化为鳞状细胞癌 (SCC) 或小细胞肺癌 (SCLC) 表型和上皮间质转化代谢 (EMT) (c)(图片来源:参考文献 [1] )

癌症组织学特征的转变也是耐药的重要机制之一。在对早期 EGFR 抑制剂耐药的患者中,3% 至 14% 的患者转化为小细胞肺癌 (SCLC),这种转化在奥希替尼一线治疗后可能更为常见。也可能发生从腺癌到鳞状细胞癌的转化,并且这种表型也与较短的转化后存活率相关。在用 ALK 抑制剂治疗后,也观察到小细胞肺癌和鳞状细胞癌的转化。在具有 EGFR 突变和 ALK 重排的癌症患者中也发现了上皮间质转化 (EMT),并被认为会促进侵袭。 EMT 是一个保守的发育过程,其中上皮细胞表现出迁移和侵袭性间充质表型、细胞-细胞连接和极性丧失。这一过程与抗肿瘤治疗的原发性和获得性耐药有关,EMT转录调节因子已被确定为肺腺癌患者可能的治疗靶点。

克服耐药性的多种策略

在接受靶向治疗(包括奥希替尼和劳拉替尼)的患者中,临床疾病进展的速度和模式差异很大。大的。因此,需要根据疾病进展的特点,结合对上述耐药机制的了解,确定最优的管理策略。

例如,局部切除或立体定向放射治疗可用于治疗后仅在身体一个或几个地方发生小转移的患者。相比之下,多灶性中枢神经系统(CNS)疾病进展往往需要另一种治疗策略,例如加用培美曲塞(对转移性腺癌患者有一定的CNS疗效)、全脑放疗、转为尝试增加CNS药物浓度更强的中枢神经系统渗透抑制剂或增加药物剂量。

新一代EGFR和ALK抑制剂

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对于弥漫性、全身性疾病进展的患者,有必要改变全身治疗的方法。在这里,选择可以大致分为替代 TKI(旨在克服靶点依赖性耐药性)与 TKI 单一疗法以外的策略(旨在解决非靶点依赖性耐药性)。

目前正在开发许多第四代 EGFR 和 ALK TKI,以解决对第三代 TKI 的靶标依赖性耐药。其中,公司研发的BLU-945和BLU-701是两种口服可逆选择性TKI,在不影响野生型激酶活性的情况下抑制EGFR激活和耐药突变。它们可用作单一药物,或作为联合疗法的一部分,在各种临床环境中治疗患者。中国再鼎医药拥有在大中华区开发这两款第四代EGFR抑制剂的权利。

▲BLU-945和BLU-701的活性特征(图片来源:公司官网)

在最近结束的 AACR 会议上,公布了 BLU-945 的初步概念验证临床数据。早期临床试验数据显示,BLU-945 表现出良好的安全性和循环肿瘤 DNA 的剂量依赖性减少。此外,影像学数据显示患者的肿瘤呈剂量依赖性缩小,一名患者接受最高剂量的 BLU-945 达到部分缓解。

▲BLU-945剂量依赖性降低循环肿瘤DNA(图片来源:官网)

包括其他第四代EGFR抑制剂和JBJ-04-125-02,均为变构EGFR抑制剂。

在新型ALK TKI的开发中,所开发的TPX-0131是第四代ALK TKI,具有紧凑的大环结构,可以与ATP口袋中的腺嘌呤位点完全结合,即使在ALK存在的情况下也可以在存在 ALK 抗性突变时受到抑制。该化合物目前处于 1 期临床试验阶段。此外,研发的下一代中枢神经系统穿透性ALK抑制剂NVL-655预计2022年进入1期临床试验。值得一提的是,单一创新的ALK TKI可能不足以克服所有导致对劳拉替尼耐药。这也凸显了一旦肿瘤积累了复合突变,有效抑制靶点的难度。

联合治疗

联合治疗可通过将第三代 EGFR 或 ALK 抑制剂与其他药物联合使用来解决或延缓对第三代抑制剂的耐药性。

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首先,针对同一靶点的早期和第三代 TKI 可以同时用于解决或延缓靶点依赖性耐药的出现。例如,在 EGFR 突变中,奥希替尼和第一代 EGFR TKI 的组合可以克服某些等位基因背景下与突变相关的耐药性。

联合治疗的另一种策略是使用 EGFR 或 ALK TKI 与另一种靶向治疗来靶向非靶向依赖性耐药。例如,在 ALK 重排患者中,劳拉替尼可与 MET 抑制剂(靶向 MET 以驱动耐药)、MEK 抑制剂(靶向 RAS-MAPK 信号再激活)或 SHP2 抑制剂联合使用,所有这些都在临床试验中进行评估。

研究人员现在也在探索将 EGFR 或 ALK TKI 与抗血管生成药物或免疫疗法相结合的效果。但是,目前的临床试验结果并不能确定联合治疗能否带来疗效的显着提升。

创新疗法和未来方向

文章指出,抗体药物偶联物 (ADC) 和双特异性抗体是目前正在开发的新型治疗方法。它们可能对 TKI 耐药癌症患者有效。这些药物具有克服多种耐药机制的潜力,因此值得特别关注。

例如,针对 EGFR 和 MET 的双特异性抗体已获得 FDA 加速批准,用于治疗 EGFR 外显子 20 插入突变的患者。此外,它与第三代 EGFR 抑制剂相结合,实现了 36% 的客观缓解率 (ORR) 和在接受奥希替尼治疗的具有特定突变的患者中,奥希替尼的中位缓解率为 4.9 个月。值得注意的是,即使在没有基于 EGFR 或 MET 的生物标志物的患者亚组中,仍然观察到 29% 的 ORR。这支持了该策略可能的广泛应用。

另一个例子是靶向 HER3 的抗体-药物偶联物。在具有 EGFR 突变的耐药肿瘤中,HER3 表达通常升高,抑制 EGFR 活性可以提高临床前模型中的抗癌活性。作为单一药物,它已被美国 FDA 授予突破性治疗指定,用于治疗在第三代酪氨酸激酶抑制剂和铂类治疗或局部晚期治疗期间或之后出现进展的耐药 EGFR 突变的转移性疾病耐心。这些证据支持探索与第三代EGFR抑制剂联用的效果。

其他创新治疗策略,包括癌症疫苗,也有望治疗 EGFR 和 ALK 驱动的患者。基于 DNA 的 ALK 疫苗在小鼠和 ALK 驱动的淋巴瘤模型中引发了强烈的免疫反应,为探索抗 ALK 疫苗作为一种创新的治疗策略奠定了基础。个体化新抗原疫苗,作为单一药物,或与 EGFR 抑制剂联合使用,目前也在早期临床试验中进行测试。

作者指出,激活 EGFR 突变和 ALK 重排的发现带来了治疗的范式转变。然而,耐药性仍然是一个未解决的挑战。目前在基础、转化和临床研究方面的合作将为 TKI 耐药癌症的生物学提供更深入和更广泛的机制理解,从而促进创新疗法的合理开发。

参考文献

[1] et al., (2022), – EGFR and ALK : of and . Nat Rev Clin ,

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