兴证医药:国内多家企业布局贝伐珠单抗生物类似物研发

【兴正药业:许家喜、孙媛媛、赵磊、杜向阳、张家波、黄汉阳、向秋静】

联系人:杜向阳/许家喜

投资点

2017年,贝伐单抗()的全球销售额超过70亿美元。2004 年,FDA 批准 与标准化疗联合用于转移性结直肠癌的一线治疗。2004-2017年复合年增长率达到19%。2017年,贝伐单抗()的全球销售额超过70亿美元。随着后续多个适应症的持续获批,该产品有望保持稳定增长。

2016年,阿瓦斯汀在国内样本医院的销售额为4.3亿元,未来空间有望达到100亿元。贝伐单抗于2010年在中国上市,获批用于治疗转移性结直肠癌。2015年获批用于晚期非鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗。2016年,阿瓦斯汀在国内样本医院的销售额为4.3亿元。我们估计2016年阿瓦斯汀治疗转移性结直肠癌的渗透率和晚期非鳞状非小细胞肺癌的渗透率分别不到7%和1%。我们估计阿瓦斯汀治疗转移性结直肠癌的潜在市场空间(5. 40亿元)和非鳞状非小细胞肺癌(44亿元)在中国约为100亿元。由于贝伐单抗的议价已在全国各省市实施,未来贝伐单抗有望以价换量。随着贝伐单抗类似物在中国的陆续上市,阿瓦斯汀市场有望迅速扩大。

国内多家企业布局贝伐单抗生物类似药的研发。目前已有22家企业获得临床批件,其中7家正在进行非小细胞肺癌适应症的Ⅲ期临床试验,与原研药进行“头对头”比较。选择客观响应率 (ORR)。) 作为主要临床终点。除了未来的研发进展,临床疗效指标(总体生存OS、无进展生存PFS、客观缓解率ORR等指标)将成为成功上市和销量的关键因素。

投资建议:随着药品上市进程的加快,未来药品的可及性将显着提高,药品的疗效将成为更多关注的焦点。我们判断药物临床数据(包括OS、PFS、ORR等指标)的疗效与上市进度同等重要。目前,中国有20多家贝伐单抗类似物公司。建议关注生物药研发经验丰富且进展较快的公司,如信达生物、贝达药业(天光石)、恒瑞医药、复星医药等企业。

风险提示:药物研发失败的风险;药品营销和销售不达预期的风险;大幅降价和竞争加剧的风险。

前言

随着国内创新药政策环境逐步与欧美接轨,国内创新药估值体系有望逐步与海外接轨,实现由PEG向PEG的过渡。同时,我们对创新药的研究也在追根溯源,从海外创新药适应症获批到上市销售的整个研发过程进行全面研究。本报告在我们以往创新药系列报告的总体框架基础上,进行了更为细致深入的探讨。

本报告有以下三个亮点:

1、通过查阅大量相关中英文文档等资料,确保数据的真实性和可靠性。

2、对贝伐单抗()海外临床数据的深入探索,对国内贝伐单抗治疗转移性结直肠癌和非鳞状非小细胞肺癌的市场空间分别做出预测和治疗渗透率估计每个适应症。

3、详细分析了国产贝伐单抗的研发战略和规划。

此外,我们将对未来常用的单克隆抗体靶向药物市场进行详细的研究和分析,敬请期待!

报告正文:

1、VEGF 靶点简介

根据定义,血管内皮生长因子(VEGF)是一种细胞内信号蛋白,可刺激血管生成,具有促进血管生成和再生的功能。根据 VEGF 分类的介绍(见注),细胞内 VEGF 结合并激活细胞表面的血管内皮生长因子受体( , ,又称酪氨酸激酶受体),最终导致血管生成。

VEGF/靶抗体特异性结合VEGF/,从而抑制下游信号通路并抑制血管生成。目前国内外上市的VEGF/靶点抗体药物有5个,其中VEGF靶点4个。贝伐单抗是第一个靶向 VEGF 的人源化单克隆抗体,它以高亲和力和特异性结合 VEGF,从而抑制肿瘤血管生成。下面重点以贝伐单抗()为例。

2、 在多重适应症的推动下,阿瓦斯汀全球销售额已突破70亿美元

贝伐珠单抗怎么计算用量_贝伐珠单抗 耐药性_贝伐珠单抗注射液

2.1多个适应症获批,阿瓦斯汀保持高速增长

根据美国FDA官网信息,()由(罗氏子公司)研发,2004年2月26日,FDA批准该产品的首个适应症,首次联合化疗治疗转移性结直肠癌线治疗。随后,非鳞状非小细胞肺癌(2006)、复发性胶质瘤(2009)等多个适应症相继获批,直接带动了阿瓦斯汀销售额的快速增长。

目前,该产品全球销售峰值已超过70亿美元,成为罗氏第二大重磅产品。从销量来看,可分为三个阶段:第一阶段(2004-2006年),2004年转移性结直肠癌适应症(一线治疗)获批上市,规模达到7亿2004年美元。 – 2006年复合年增长率(CAGR)为107%,2006年销售额超过30亿美元。第二阶段(2006-2009),随着非鳞状非小细胞肺癌(一线治疗)等适应症获批,阿瓦斯汀继续加量。2006年至2009年复合年增长率为28%,2009年销售规模达到28%。66亿美元。第三阶段(2010-2017),

2.2 是一种一、转移性结直肠癌的二线药物

2004 年,FDA 批准 与标准化疗联合用于转移性结直肠癌的一线治疗。根据一项双盲、活动对照临床试验的数据,与接受化疗药物的患者(对照组)相比,接受阿瓦斯汀联合化疗(实验组)的转移性结直肠癌患者的中位总生存期(mOS,主要终点)延长 4.7 个月(20.3 vs 15.6 个月),明显优于对照组。中位进展时间(mPFS,次要终点),实验组显着延长4.2个月(10.6 vs 6.4个月),总体缓解率(ORR,次要终点)终点)显着改善(45% vs 35%)。

2006 年,FDA 批准阿瓦斯汀联合 5-氟尿嘧啶为基础的化疗用于转移性结直肠癌的二线治疗。主要基于临床试验结果,接受阿瓦斯汀联合化疗的转移性结直肠癌患者(实验组)的中位总生存期(mOS,主要终点)为13个月,明显优于化疗组(对照组)。团体)。

2.3 是非鳞状非小细胞肺癌的一线药物

2006年,FDA批准阿瓦斯汀联合化疗用于非鳞状非小细胞肺癌的一线治疗。据 FDA 称,基于一项随机、活动对照、开放标签、多中心临床试验研究 (),接受 联合化疗的患者(实验组)具有局部晚期、转移性、中位总生存期(mOS,主要终点)复发性非鳞状非小细胞肺癌患者延长2个月(12.3 vs 10.3个月),明显优于对照组。同时,在安全性方面,实验组的安全性特征与已知不良事件一致。

3、医保+低渗透率驱动,未来贝伐单抗国内市场空间广阔

3.1 阿瓦斯汀国内市场保持高速增长,规模超10亿元

阿瓦斯汀国内市场保持高速增长。根据PDB国内样本医院数据,2016年在国内样本医院的销售额为4.3亿元。按照1:2-1:3的放大倍率计算,估计阿瓦斯汀的国内销售额达到1200万元。亿左右。

于2010年获准在中国上市,用于治疗转移性结直肠癌。据国内CFDA官网信息,2010年2月26日,CFDA批准阿瓦斯汀上市,比美国批准时间晚了6年,获批适应症为转移性结直肠癌。一项随机、开放标签的临床试验(研究)结果表明,实验组中国转移性结直肠癌患者的一线治疗显着受益于主要终点中位无进展生存期(8.3 vs < @4.2个月),安全评价认定的安全特性一致;

基于中国研究,2015年7月,贝伐单抗获批联合卡铂和紫杉醇一线治疗不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状非小细胞肺癌。随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期临床研究(中国研究)表明,在中位无进展生存期(< @k24@ >2 vs 6.5 个月),安全评估建立的安全概况是一致的。

3.2 国产贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的潜在市场可达54亿元

大肠癌是我国第五大肿瘤。据《in , 2015》报道,2015年,预计中国将有37.63万新发大肠癌患者,19.10,000人死于大肠癌,位居第二只针对肺癌。,胃、食道和肝癌的第五大癌症。2012 年,L. 等人报道约 60% 的结直肠癌患者最终发生转移。根据 DP 等人的 2016 年报告。文献中约50%的转移性结直肠癌患者有KRAS和NRAS基因突变,5%~10%有突变。

贝伐单抗联合化疗可作为转移性结直肠癌患者的二线治疗。中国结直肠癌诊疗标准(2015年版)用于治疗晚期或转移性结直肠癌的药物:5-FU/LV、伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨和靶向药物,包括贝伐克西妥昔单抗和西妥昔单抗(推荐用于 Ras 野生型患者)。根据中国临床肿瘤学会(CSCO)结直肠癌诊疗指南(2017年版),所有计划接受全身治疗的初始不可切除的转移性结肠癌患者可分为:潜在可切除组和姑息治疗组。贝伐单抗联合化疗可用于一、

贝伐单抗在中国转移性结直肠癌适应症的潜在市场空间为54亿元。

计算过程——基本假设如下:

1)参考以上,预计2015年我国将新增结直肠癌患者37.63万(考虑PFS等因素,仅统计新增患者,现有患者不包括在统计中);

2)转移性结直肠癌占60%;

3)RAS和BRAF突变体占50%

4)参考推荐剂量5mg/kg体重,每两周给药一次,以60kg为例,人均用量为48(4ml规格),如果考虑捐赠的药物,人均付费剂量为24;

5)按1998元/次降价,平均每年药品成本为9.6万元。

基于以上假设,中国RAS或BRAF突变的转移性结直肠癌的潜在市场空间为108亿。按照中性渗透率,对于RAS或BRAF突变转移性结直肠癌的适应症,贝伐单抗国内市场空间可达54亿元。

3.3 国内非鳞非小细胞肺癌贝伐单抗市场规模有望达到44亿元

肺癌是中国最大的肿瘤。据《in,2015》报告,2015年,预计中国将有73.330,000新肺癌患者,61.020,000人死于肺癌,使得它是中国最大的癌症。2010 年,Pao W 等在 The 上报道,超过 80% 的肺癌患者为非小细胞肺癌。非小细胞肺癌又可分为鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌(腺癌、大细胞癌等),其中非鳞状非小细胞肺癌占2/3以上。

贝伐单抗被推荐作为晚期非鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的可选策略。根据中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南(2017.V1),考虑到成本效益和提高患者生存率,指南推荐贝伐单抗用于晚期肺癌)非鳞状细胞肺癌患者的一线治疗为可选策略,随着贝伐单抗的谈判价格大幅下降,有望成为未来的首选策略。此外,免疫治疗药物(抗 PD-1 抗体和抗 PD-1 抗体,靶向高 PD-1 表达和 EGFR、ALK、

国内晚期非鳞状非小细胞肺癌贝伐单抗潜在市场空间可达44亿元。

1)参考以上,预计2015年国内肺癌患者73.33万(考虑PFS等因素,只统计新增患者,不统计现有患者)包括在统计中);

2)按非小细胞肺癌比例为80%;

3)非鳞状非小细胞肺癌占60%;

4)晚期非小细胞肺癌占比60%,晚期非鳞状非小细胞肺癌21万例;

5)推荐参考剂量为15 mg/kg体重,每3周给药一次。以60公斤为例,9个月,人均用量为108(4ml规格)。27 次付费使用;

6)按照1998元/个的降价,平均每年药品费用为21.58万元。

基于以上假设,国内晚期非鳞状非小细胞肺癌适应症潜在市场空间达441亿。按照中性渗透率,对于晚期非鳞状非小细胞肺癌的适应症,贝伐单抗国内市场空间可达44亿元。

3.4 随着医保规模的扩大,未来渗透率有望继续提升。

贝伐单抗降价60%。2017年7月19日,人力资源和社会保障部发布《关于将36种药品纳入国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录B类的通知》从 5176 元上涨到 1998 元,跌幅超过 60%。由于全国36个国家的谈判药品已全部落地全国各省市,未来贝伐单抗有望以价换量。

2016年贝伐单抗在中国治疗转移性结直肠癌的渗透率不到7%,未来还有很大的提升空间。我们测算,2016年国产贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的渗透率仅为3.5%~6.8%。考虑到国内治疗转移性结直肠癌的竞品比较少,贝伐单抗有望以价换量,未来治疗渗透率还有很大提升空间。

贝伐珠单抗注射液_贝伐珠单抗怎么计算用量_贝伐珠单抗 耐药性

1)根据此前PDB数据,2016年国内贝伐单抗有望突破12亿元。假设转移性结直肠癌适应症市场规模占80%,国内贝伐单抗治疗2016年转移性结直肠癌9.6亿元。

2)2016年贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的人均费用为24.84万(未考虑降价和捐药前)。考虑到药物捐赠项目,人均费用为12.420,000。

3)患有RAS或BRAF突变的转移性结直肠癌的人数约为11.280,000。

2016年国内贝伐单抗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌不到1%,未来市场看好。我们测算,2016年中国贝伐单抗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的渗透率仅为0.2%~0.8%。尽管中国治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的竞争药物有很多(包括靶向药物如替尼、即将在中国上市的免疫治疗药物PD-L1),以及埃克替尼等药物,价格大幅下调存在一定的竞争,但贝伐单抗有望以价换量,未来市场可期。

计算过程——基本假设如下:

1)根据此前PDB数据,2016年国内贝伐单抗有望突破12亿元。假设20%的市场为晚期非鳞状非小细胞肺癌适应症,国内市场为2016年贝伐单抗治疗转移性结直肠癌2.4亿元。

2)2016年贝伐单抗治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌的人均费用为55.9万(未考虑降价和捐赠药物)。考虑到药物捐赠项目,人均费用为13.980,000。

3)晚期非鳞状非小细胞肺癌患者约21万。

4、国内多家企业布局贝伐单抗生物类似药,疗效指标将成关键

根据美国FDA官网信息,()由(罗氏子公司)研发,2004年2月26日,FDA批准该产品的首个适应症,首次联合化疗治疗转移性结直肠癌线治疗。随后,非鳞状非小细胞肺癌(2006)、复发性胶质瘤(2009)等多个适应症相继获批,直接带动了阿瓦斯汀销售额的快速增长。根据网站公开查询的临床试验信息,截至2018年2月4日,已有22家公司获得贝伐单抗生物类似药研发的临床批件。其中,有7家公司开展了III期临床试验。国内公司均选择非鳞状细胞非小细胞肺癌()适应症,与原研药进行“头对头”比较,基本选择客观缓解率。(ORR) 作为主要临床终点,无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS) 和反应持续时间 (DOR) 作为次要临床终点。信达生物、齐鲁药业、东曜药业、天光实等公司都在中国进行III期临床试验,只有Bio-Tech选择进行国际多中心临床试验。除了未来的研发进展,临床疗效指标(总生存期OS、无进展生存期PFS、

5、风险提示

1、药物研发失败风险

单克隆抗体研发周期长,成本高,临床试验数据不达预期,导致药物研发失败。

2、研发进度和上市进度不达预期

单克隆抗体研发进度较长,研发进度和上市审批进度存在一定的不确定性。一旦达不到预期,就有市场份额达不到预期的风险。

3、药品销售不达预期的风险

新药上市需要强大的营销团队。一旦促销力度不够,就有销售达不到预期的风险。

4、药品降价和竞争加剧的风险

药品上市后,如果通过招标或国家药品谈判等方式面临大幅降价,或国外公司原研药积极降价,则存在国内公司销售达不到预期的风险。如果多个药品同时上市,或者疗效更显着的药品进入国内,药品市场将面临竞争加剧的风险。

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