转移性尤单抗+伊匹木单抗治疗mPC

转移性胰腺癌 (mPC) 进展迅速、侵袭性强且难以治疗。标准一线治疗和伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸二线治疗的中位总生存期（OS）为6.1个月。 mPC患者迫切需要新的治疗策略。

本研究评估了纳武单抗±易普利姆玛+立体定向体部放疗（SBRT）治疗难治性mPC的临床获益和安全性，证明纳武单抗+易普利姆玛+SBRT对难治性mPC具有良好的安全性和抗肿瘤活性，也表明炎症状态和炎症相关细胞因子的动态可作为mPC的预后标志物。

背景

免疫检查点抑制剂 (ICI) 仅对微卫星不稳定性或错配修复缺陷型胰腺癌 (PC) 有效，而免疫原性低是对 mPC 免疫治疗反应不佳的原因之一。新出现的证据表明，放疗 (RT) 通过促进风险模式信号传导来调节抗肿瘤免疫反应，并促进放疗部位内外的 T 细胞募集和活化，因此 ICIs+RT 治疗可能会导致更好的肿瘤缓解。

方法

难治性 mPC 以 1:1 的比例随机分配到 15Gy SBRT + 组或 15Gy SBRT + + 组，按一般状态分层。主要终点是临床受益率（CBR），定义为完全或部分缓解（PR）或疾病稳定的患者百分比。两组均采用二期两阶段优化设计，是否进行二期研究由CBR决定。次要终点包括安全性、反应率、反应持续时间、无进展生存期和 OS。与效益相关的标志物的探索性分析。

结果

SBRT+组41例患者和SBRT++组43例患者接受至少一剂治疗，CBR为17.1%（8.0-30.6） 和 37.2% (24.0-5< @2.1）。SBRT+ 组中的 1 名患者对 4.有 PR @>6个月。SBRT++组6例患者出现PR，中位缓解持续时间5.4个月（4.2至未达到）（表1）。有两组分别有10例（24.4%）和13例，分别有30.2%的患者发生≥3级治疗相关不良事件。 CPS) ≥1% 与临床获益无关。IL-6、IL-8 和较低的 CRP 与改善 OS 相关。

表1 两组疗效数据汇总

讨论

本研究首次前瞻性地证明了 15Gy SBRT + ± 治疗难治性 mPC 的益处和安全性。 SBRT + + 组 37.2% 的患者（95% CI，24.0-5<@2.1）临床获益，符合疗效标准，6（14 %) 患者 PR，5 中位缓解持续时间为 5.4 个月，表明一些 mPC 具有持久的益处。

既往研究表明，25例PC患者纳武利尤单抗+伊匹单抗+利木单抗+8Gy×3次，疾病控制率为20%，ORR为12%，1例完全缓解； 39 名 mPC 患者接受了 ± +SBRT 8Gy×1 或 5Gy×5 分次治疗。缓解率5.1%。上述和本研究数据表明，在免疫治疗中增加 RT 的全身效应并不常见。虽然临床前数据表明局部放疗可能促进 CD81 依赖性免疫反应，但本研究只有少数患者在治疗后表现出 T 细胞反应，因此无法得出确切的结论。该研究显示，加用易普利姆玛对治疗的反应不同：SBRT + 与 SBRT + 相比 治疗在 mPC 中的缓解比例更高，由于样本量小，无法进行更多分析。虽然肝转移灶可降低全身免疫效应，但肝定向RT+免疫治疗可调节肝脏免疫耐受，促进T细胞免疫，同样由于样本量小，尚无定论。

本研究中两组患者均表现出良好的安全性，3/4级事件均为ICIs的预期事件，说明SBRT+单克隆抗体+易普利姆玛方案可以进一步探索，无需付费特别注意安全问题。

该研究还分析了血液和组织的预后预测因子。与其他研究类似，总体人群中 PD-L1 表达较少，但 CPS 阳性患者多于 TPS 阳性患者，并且 PD-L1 表达与临床结果之间没有相关性。治疗八周后，升高的血清 IL-6、IL-8 和 CRP 水平与较差的生存率相关，提示炎症状态和炎症相关细胞因子动力学作为 PC 的预后标志物的相关性，这可能与 SBRT 有关或 PD-1 阻断剂。

参考文献

陈 IM、JS、S 等。 II of With or With Body for () .J Clin。 2022；。 doi:10. 1200/JCO.21.