局灶性肝细胞癌患者中研究经肝动脉化疗栓塞术(TACE)

一

测试标题

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期研究，调查并发经动脉化疗栓塞 (TACE) 作为单一疗法或与贝伐单抗联合治疗局灶性肝细胞癌患者 (-1)

二

适应症

局灶性肝细胞癌

三

测试目的

旨在研究经动脉化疗栓塞术 (TACE) 与单药治疗或与贝伐单抗联合治疗与安慰剂相比在局灶性肝细胞癌患者中的疗效和安全性。

四

测试设计

测试分类：

安全性和有效性

试用阶段：

第三阶段

设计类型：

并行分组

随机化：

随机化

盲法：

双盲

测试范围：

国际多中心试验

五

试验分组

姓名

用法

试药

A组

TACE 后 单药治疗

试药

B组

TACE治疗后联合贝伐单抗

控制药物

C组

TACE 治疗后的安慰剂

六

标准约束

仅当患者符合以下所有纳入标准且不符合任何排除标准时，他们才有资格被纳入本研究：

签署知情同意书

1. 在进行任何协议指定的研究特定程序、取样和分析之前，提供患者签名并注明日期的书面知情同意书 (ICF) 和任何当地要求的授权文件（例如美国健康保险携带和责任）法案，欧盟数据隐私指令）。

2. 在收集样本进行遗传分析之前，提供签署并注明日期的遗传研究书面知情同意书（可选）

有关 ICF 程序的说明，请参见附录 A3。

年龄

3. 筛查时年龄≥18 岁。在日本就读的年龄段

患者类型和疾病特征

4. HCC 的诊断（基于影像学或活检标本的组织病理学发现）

5. 任何可用影像学均未发现肝外转移的证据

6. 不适合根治性手术或移植或根治性消融的疾病

7. 疾病必须适合 TACE 治疗，预计 16 周内对局部病变的 TACE 治疗不超过 4 次 [允许的方式是 DEB-TACE 或（根据机构实践使用？乳剂和化疗药物，然后是栓塞剂）]

8. -Pugh 得分 A 到 B7

9. 东部肿瘤协作组 (ECOG) 入组时的体能状态评分为 0 或 1

10.伴有HBV感染【表现为乙肝病毒表面抗原（）阳性，和/或乙肝核心抗体（抗）阳性】且可检测到HBV DNA（按当地实验标准≥10IU/mL或患者检测限以上）必须按照机构常规进行抗病毒治疗，以确保在随机分组前有足够的病毒抑制（HBV DNA ≤/mL）。患者必须在研究期间和最后一剂研究药物后的 6 个月内维持抗病毒治疗。乙型肝炎核心抗体 (HBc) 阳性但未检测到 HBV DNA (

11. 在整个研究期间，HCV 感染患者必须根据当地机构的指南进行疾病管理。入组时检测到 HCV 核糖核酸 (RNA) 或抗 HCV 抗体时诊断为 HCV。

12. 至少 1 个可测量的肝内病变符合基于以下标准的重复评估：

肝病灶静脉增强CT或MRI扫描显示HCC的典型特征，即动脉期血管强化，静脉期或延迟期强化迅速消失

基线非坏死部分（动脉IV期对比增强）可准确测量，最长直径≥10 mm

13. 良好的器官和骨髓功能定义如下。开始第一次给药前 14 天内输血、输注或生长因子等支持疗法不能满足标准“a”、“b”、“c”和“f”

(a) 血红蛋白≥9.0 g/dL

(b) 中性粒细胞绝对计数≥1000/μL

(c) 血小板计数≥/μL

(d) 总胆红素≤2.0 × 正常上限（ULN）

(e) 丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基转移酶 (AST) ≤5 × ULN

(f) 白蛋白≥2.8 g/dL

(g) 国际标准化比率 (INR) ≤1.6

(h) 2+ 蛋白尿或尿试纸读数降低

(i) 计算出的肌酐清除率 (CL) ≥ 30 mL/min，由 - （使用实际体重）或 24 小时尿肌酐 CL 确定

男性：

肌酐 CL = 体重 (kg) × (140 - 年龄)

(mL/min) 72 × 血清肌酐 (mg/dL)

女性：

肌酐 CL = 体重 (kg) × (140 - 年龄) × 0.85

(mL/min) 72 × 血清肌酐 (mg/dL)

14. 必须有至少 12 周的预期寿命

15. 需要在随机分组前 6 个月内进行上消化道内镜检查，以评估静脉曲张和出血风险

重量

16. 重量 > 30 公斤

性别

17. 男性或女性

七

排除标准

医疗条件

1. 任何肾脏疾病或肾病综合征病史

2. 具有临床意义的（例如，活动性）心血管疾病，包括：

随机分组前≤6个月内的不稳定型心绞痛

纽约心脏病学院 ≥2 级充血性心力衰竭

药物治疗控制不佳的心律失常（心率受控的心房颤动患者符合条件），或静息心电图有任何异常的临床显着发现

≥3级外周血管疾病（例如，有症状并干扰日常生活活动，需要纠正或修正）

随机分组前 6 个月内出现短暂性脑缺血发作或蛛网膜下腔出血

3. 随机分组前 4 周内的严重外伤

4. 已知有出血或血栓形成的遗传倾向；任何过去或当前有出血倾向的证据

5. 允许全身抗凝，但维生素 K 拮抗剂除外

6. 动脉栓塞事件史，包括中风或心肌梗塞

7. 伤口未愈合、活动性溃疡或骨折的患者。二次愈合中的肉芽创面，只要没有表面裂开或感染的迹象，就符合纳入标准，但需要每3周进行一次创面检查。

8. 入组前 6 个月内有腹壁瘘或胃肠道穿孔、难治性未愈合胃溃疡或活动性胃肠道出血史

9. 在过去 28 天内接受过任何手术的患者（过去 28 天内任何类型的活检和治疗静脉曲张的程序除外。）

10. 不受控制的高血压，定义为收缩压>150 mmHg 或舒张压>90 mmHg，有或没有降压药物。首次血压升高 (BP) 的患者，如果开始或调整抗高血压药物后血压降低至纳入标准，则符合纳入标准。

11. 确诊为纤维板层 HCC、肉瘤样 HCC 或胆管与 HCC 混合癌

12.过去12个月有肝性脑病史，或需要药物预防或控制脑病（如使用乳果糖、利福昔明等治疗肝性脑病）

13. 有临床意义的腹水，定义为在首次计划给药前 6 个月内需要非药物干预（例如，腹腔穿刺术）以维持症状控制的腹水

接受药物干预（如利尿剂）且已接受稳定剂量利尿剂治疗≥2 个月的腹水患者可入组。

14. 在基线/资格测试成像中看到大的门静脉血栓，不包括 Vp3 和 Vp4 患者

15.浸润性HCC患者

16.有异体器官移植史

17. 活动性或既往记录的自身免疫或炎症性疾病（包括炎症性肠病[如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征[如肉芽肿伴血管炎、格雷氏病、类风湿性关节炎、垂体炎和葡萄膜炎]）。该标准有以下例外：

白癜风或脱发患者

激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退患者（如桥本甲状腺炎后）

任何不需要全身治疗的慢性皮肤病患者

可纳入过去 5 年内无活动性疾病的患者，但必须与研究医师协商后

仅通过饮食调整即可控制乳糜泻

18. 不受控制的并发疾病，包括但不限于：持续性或活动性感染（上述 HBV 或 HCV 除外）、症状性充血性心力衰竭、不受控制的糖尿病、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、不受控制的心律失常、活动性 ILD、严重伴有腹泻的慢性胃肠道疾病，或患有可能限制遵守研究要求、导致 AE 风险显着增加或阻止受试者提供书面知情同意的疾病 精神/社会问题能力状况。

19. 其他原发性恶性肿瘤病史，除了

在第一次 IP 给药前 ≥5 年没有已知活动性疾病且潜在复发风险低的恶性肿瘤

充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣，没有疾病证据

没有疾病证据的原位癌得到充分治疗

20.脑膜癌病史

21.活动性原发性免疫缺陷病史

22. 活动性感染，包括结核病（临床评估，包括临床病史、体格和影像检查结果，以及根据当地临床标准进行的结核病检测）或人类免疫缺陷病毒（HIV 1/2 抗体阳性）

23. HBV 和 HCV 合并感染，或 HBV 和丁型肝炎病毒 (HDV) 合并感染的患者。（HBV感染是指存在和/或耐药，且可检测到HBV DNA≥10 IU/mL或根据当地实验室标准；HCV阳性感染表示可检测到HCV RNA；HDV阳性感染是指存在抗HDV抗体。 )

24.任何未解决的NCI（美国国家癌症研究所）v5.0 ≥ 2 级事件由于先前的抗癌治疗，脱发、白癜风和纳入标准中规定的实验室值除外

25. 对任何研究药物或其任何赋形剂的已知过敏或超敏反应

26. 异基因骨髓移植史和活动性慢性移植物抗宿主病史

先前/伴随治疗

27.在首剂IP前接受抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4治疗

28. 既往接受过TACE（经动脉化疗栓塞）、TAE（经动脉栓塞）或TARE（经动脉放射栓塞）

29. 既往HCC的全身性抗癌治疗

30. IP 已在首剂 IP 前 30 天内接种过减毒活疫苗。注意：如果入选，患者不应在 IP 治疗期间和最后一次 IP 剂量后 90 天内接受减毒活疫苗。

31. 当前使用情况，或在首次 IP 给药前 14 天内使用免疫抑制药物。该标准有以下例外：

鼻内、吸入、外用类固醇或外用类固醇（例如，关节内注射）

全身性皮质类固醇治疗不超过 10 毫克/天的泼尼松或其生理等效物

类固醇预防超敏反应（例如，CT 扫描前的预处理）

过去/现在的临床研究经验

32. 之前已收到本研究的 IP 分配

33. 同时参加另一项临床研究，除非该研究是一项观察性（非干预性）临床研究，或处于干预性研究的随访期

34. 在随机化或治疗之前，之前参与临床研究，无论治疗组分配如何。

其他排除

35.怀孕或哺乳期女性患者，或有生育能力的男性或女性患者，从筛查到最后一次IP给药后6个月都不愿意使用高效避孕药。根据患者偏好和通常的生活方式，治疗期间和最后一剂研究治疗后 6 个月的禁欲是可接受的避孕形式。

36. 根据研究者的判断，不太可能遵守研究程序、限制和要求的患者将不被允许参与研究。

37. 参与本研究设计和/或实施的人员（适用于阿斯利康员工和/或现场工作人员）

遗传研究（可选）

38. 参与本研究的可选 (DNA) 遗传学研究部分的排除标准包括：

在采集基因样本前 120 天内用未经过滤的白细胞输注全血

八

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