王宏伟北京大学肝胆外一副主任医师出诊时间及治疗方案(一)

我们都知道,对于结直肠癌肝转移瘤(CRLM),化疗的效果直接决定了手术切除患者预后的差异。随着全身化疗药物和靶向药物的发展,结直肠癌肝转移的治疗效率越来越高,患者的长期生存率不断提高。因此,化疗药物的发展促进了手术技术的更积极应用;而手术技术的发展也使得化疗药物的应用蓬勃发展。两者相辅相成。在这篇文章中,王宏伟副主任总结了mCRC中使用的药物,结合文献回顾和规范,

王宏伟

北京大学肿瘤医院肝胆一科副主任医师

参观时间:周五下午

背景

肝脏是结直肠癌转移最常见的靶器官。50%以上的大肠癌患者在病程中会发生肝转移,2/3的大肠癌患者死于肝转移。手术仍然是结直肠癌肝转移(CRLM)患者的唯一治愈方法,5年生存率大于50%,超过20%的患者生存10年以上。但80%的CRLM患者在初诊时无法切除,肝切除后1年内复发率为30-47%[1,2]。多学科治疗(团队,MDT)模式已被证明可以增加肝切除的比例,改善CRLM患者的预后。术前药物治疗是综合治疗的重要组成部分,在过去的几十年里发展迅速。本文将相关进展回顾如下。

贝伐珠单抗的副作用_贝伐珠单抗_用贝伐单珠单抗

晚期结直肠癌的治疗进展

结直肠癌肝转移的术前药物治疗方案主要基于晚期结直肠癌的研究成果。因此,我们首先回顾晚期结直肠癌药物的开发。5-氟尿嘧啶(5-FU)于1950年代进入临床,是最早的结直肠癌化疗药物。至今仍是治疗大肠癌的常用药物。5-FU单药治疗有效率低,推注或连续输注5-FU的有效率(RR)仅为10-20%左右。亚叶酸钙 (, LV) 可增加 5-FU 的抗肿瘤作用。研究表明,5-FU联合LV可显着提高5-FU单药的RR,中位生存期为11-12个月。然而,5-FU半衰期短,需要持续静脉给药,影响患者的生活质量。因此,口服氟尿嘧啶类药物已被开发并应用于临床。第一代口服氟尿嘧啶包括 、 和 。第二代口服药物,包括卡培他滨和,目前在临床上使用较多。研究表明,卡培他滨单药治疗转移性结直肠癌的RR明显高于5-FU联合LV,而联合其他化疗药物的RR与5-FU联合LV相近。低压。单药治疗转移性结直肠癌的研究较少,II期研究结果表明单药治疗晚期大肠癌的RR大于35%。联合其他化疗药物治疗晚期结直肠癌的研究较多。目前的研究结果表明,联合其他化疗药物的效果并不逊于5-FU或卡培他滨[3]。

1990年代,两种新的细胞毒药物奥沙利铂和伊立替康开始用于治疗结直肠癌。奥沙利铂是第三代铂类抗肿瘤药物。奥沙利铂单用一线治疗晚期大肠癌的ORR仅为9-27%,二线治疗为10%,但奥沙利铂联合5-FU联合LV治疗后ORR可达45-58% (方案),显着高于奥沙利铂单药和 5-FU 联合 LV,中位生存期可接近 20 个月[4]。伊立替康是一种DNA拓扑异构酶I抑制剂,可与DNA形成的复合物结合,发挥抗肿瘤作用。与奥沙利铂类似,伊立替康单药在晚期结直肠癌一线治疗中的RR较低,仅为24-29%,二线治疗的RR为9-17%。5-FU与LV(,IFL)联合应用后RR可达35-56%,中位生存期接近19个月[5]。奥沙利铂、伊立替康联合5-FU和LV()可进一步提高晚期结直肠癌患者的RR(66%),中位生存期延长至22个月[6]。10年前,细胞毒新药TAS-102开始进入临床。TAS-102 是一种口服抗癌药,与胸苷核酸类似物(三氟胸苷)和胸苷磷酸化酶抑制剂(盐酸替福林)联合使用。最近的3期研究结果表明,接受奥沙利铂、伊立替康、5-FU化疗和靶向药物治疗后出现进展的晚期结直肠癌患者TAS-102的ORR为1.6%,

2004年至2006年,三种分子靶向药物先后获得美国FDA批准用于晚期转移性结直肠癌的治疗,开创了结直肠癌分子靶向治疗时代。这三种药物是血管内皮生长因子受体抑制剂贝伐单抗、表皮生长因子受体抑制剂(抗EGFR)西妥昔单抗和帕尼单抗。越来越多的研究表明,这三种靶向药物可以为晚期结直肠癌患者带来更大的益处,在靶向药物出现后,晚期结直肠癌患者的中位生存期已延长至30个月[8]。在过去的 3 年里,几种靶向药物在现有的晚期结直肠癌药物治疗失败后的挽救治疗临床研究中显示,它们可能带来生存获益,这些药物包括雷莫芦单抗、阿帕西普、瑞戈非尼、西地拉尼、法米替尼等。其他类型药物(如免疫疗法)的 II 期研究也表明对晚期结肠癌有生存益处。相信随着结直肠癌分子分型和发病机制的进一步明确,未来可能会有更多新药用于晚期结直肠癌的治疗。其他类型药物(如免疫疗法)的 II 期研究结果也表明对晚期结肠癌有生存益处。相信随着结直肠癌分子分型和发病机制的进一步明确,未来可能会有更多新药用于晚期结直肠癌的治疗。其他类型药物(如免疫疗法)的 II 期研究结果也表明对晚期结肠癌有生存益处。相信随着结直肠癌分子分型和发病机制的进一步明确,未来可能会有更多新药用于晚期结直肠癌的治疗。

贝伐珠单抗_用贝伐单珠单抗_贝伐珠单抗的副作用

CRLM术前治疗的靶向药物选择

目前,CRLM的术前药物治疗选择主要有细胞毒药物奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶和分子靶向药物贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗。遗憾的是,目前还没有广泛认可的可以预测化疗或靶向药物有效性的分子标志物,只有可以预测抗EGFR靶向药物无效的分子标志物:RAS基因突变。K-RAS 外显子 2 12/13 位点突变是最早被证明与无效抗 EGFR 药物相关的分子标志物。3期临床研究结果显示,K-RAS外显子2突变患者无论是否接受西妥昔单抗,抗EGFR或帕尼单抗的疗效与最佳支持治疗无显着差异,从那时起,各种指南建议只有 KRAS 野生型患者才应接受抗 EGFR 药物治疗。但在临床实践中发现部分KRAS野生型患者在接受抗EGFR药物治疗后仍无效,因此相关研究开始探索是否存在其他与抗EGFR耐药相关的突变。最近的研究证实,具有其他罕见 RAS 基因突变(除外显子 2 突变外的 KRAS 和 NRAS 外显子 2、3 和 4 突变)的患者可能无法从抗 EGFR 单克隆抗体中获益 [9]。因此,NCCN和ESMO指南建议所有转移性结直肠癌患者在治疗前必须进行全RAS基因检测,仅推荐野生型患者使用抗EGFR单克隆抗体。BRAF突变也是各种指南推荐的检测项目,但B-RAF突变是否能预测抗EGFR单克隆抗体耐药仍存在争议。早期研究表明,与野生型患者相比,具有 BRAF 突变的患者在接受西妥昔单抗治疗后的生存时间明显更短。随后的荟萃分析也得出了类似的结论。然而,最近另一项包括 7 项随机研究的荟萃分析表明,先前的文献结果可能为假阴性,他们得出结论,无论 BRAF 突变如何,RAS 野生型患者都可以从抗 EGFR 单克隆抗体治疗中受益[10]。因此,BRAF突变患者在新的临床研究结果出炉前不应放弃抗EGFR单克隆抗体治疗,而应慎重选择。

根据治疗目的,CRLM患者的术前药物治疗分为两类:可切除患者的新辅助治疗和不可切除患者的转换治疗。对于可切除的患者,新辅助治疗的目的是消除可能的微转移,降低术后复发风险或降低手术难度,筛选不适合手术的患者[11]。并发症和病变的消失一直存在争议。最近对 1301 例接受新辅助化疗的同步肝转移患者的数据库进行的回顾性分析 [12] 以及对先前发表的关于新辅助化疗的文献的系统评价并未表明新辅助治疗可以改善预后,但患者选择和这些研究的选择均不存在,化疗方案的异质性比较大,可能会影响结论。荷兰 Ayez 等人。总结本中心接受新辅助治疗的患者资料,发现只有高危CRS患者才能从新辅助治疗中获益[13]。因此,患者是否接受新辅助治疗最好通过 MDT 讨论确定。目前还没有研究是否应该在新辅助治疗中使用靶向药物,但结果不支持使用靶向药物。目前有一项随机对照研究:新EPOC探讨化疗联合西妥昔单抗作为新辅助治疗是否会给患者带来生存获益[14]。该III期研究纳入KRAS外显子2野生型可切除肝转移患者,随机分为化疗组和化疗加西妥昔单抗组。单独化疗组(14.1 vs20.5个月)。基于本研究和西妥昔单抗在Ⅲ期结肠癌辅助化疗中的结果并没有延长患者的无病生存期,考虑到西妥昔单抗不能消除微转移并达到减少复发的目的,新辅助治疗不推荐使用西妥昔单抗. 新辅助治疗中使用贝伐单抗的报道在大多数情况下很少[15],结果并未显示应用贝伐单抗会带来生存获益,因此不建议将贝伐单抗用于术前新辅助治疗。对待。

术前药物转换治疗的目的是使患者获得较大的临床缓解,使肝转移灶从最初的不可切除变为可切除,并通过手术延长生存期[11]。既往研究表明,无法切除的患者接受术前药物治疗的转化率为7-60%。不同项目的客观反应率(ORR)存在差异。ORR越高,转化的机会就越大。因此,ORR高的方案应该是转化治疗的首选。然而,单独的ORR有时并不能反映肿瘤缓解的程度,即在相同的ORR条件下,切除率可能不同。此外,术前药物治疗本身也会造成肝损伤。以往的研究表明,超过6个周期的化疗会增加肝转移切除术后的并发症。因此,选择转换时间较短、不良反应少的治疗方案也是术前转换治疗的要求之一。. 肿瘤反应深度(DpR)和早期肿瘤消退(ETS)是近年来出现的评估方案有效性的指标。ETS的定义尚未统一。目前主要指治疗6-8周后最大肿瘤直径缩小10-30%。DpR是指治疗后肿瘤消退的最大程度。在相同的ORR下,选择ETS和DpR更高的方案可能会给患者带来更大的获益。如上所述,单独化疗的 ORR 较低,

随着靶向药物的出现,研究探索了靶向药物联合化疗能否提高ORR。目前,我国OPUS、COIN、上海中山医院等多项随机对照研究证实,抗EGFR单克隆抗体可提高RAS野生型肝转移患者的ORR。这些研究结果表明,加入西妥昔单抗后,ORR 从单独化疗的 29.4-56% 提高到 57-64%。此外,ETS比例从单纯化疗的41-51%提高到与西妥昔单抗联合后的62-69%,肿瘤缓解深度从30.7-33.3%至 5% 0.9-57.9%[17,18]。最终研究结果证实帕尼单抗可以提高方案的 ORR (57% vs 48%, p=< @0.02) 和 ETS 的比例(72% vs 57%)[19, 20]。现有研究结果对贝伐单抗是否能改善ORR存在一些矛盾。目前,仅有和研究证实贝伐单抗与伊立替康联用可显着提高ORR,[21]且研究结果并未发现贝伐单抗单克隆抗体可提高化疗的ORR。虽然贝伐单抗能否改善 ORR 值得怀疑,但考虑到并非所有接受转换治疗的患者都有机会接受手术,而贝伐单抗可以有效延长患者的 PFS 和 OS,因此手术前转换方案仍应包括贝伐单抗作为一线选择,尤其是对于有 RAS 突变的患者。现有研究结果对贝伐单抗是否能改善ORR存在一些矛盾。目前,仅有和研究证实贝伐单抗与伊立替康联用可显着提高ORR,[21]且研究结果并未发现贝伐单抗单克隆抗体可提高化疗的ORR。虽然贝伐单抗能否改善 ORR 值得怀疑,但考虑到并非所有接受转换治疗的患者都有机会接受手术,而贝伐单抗可以有效延长患者的 PFS 和 OS,因此手术前转换方案仍应包括贝伐单抗作为一线选择,尤其是对于有 RAS 突变的患者。现有研究结果对贝伐单抗是否能改善ORR存在一些矛盾。目前,仅有和研究证实贝伐单抗与伊立替康联用可显着提高ORR,[21]且研究结果并未发现贝伐单抗单克隆抗体可提高化疗的ORR。虽然贝伐单抗能否改善 ORR 值得怀疑,但考虑到并非所有接受转换治疗的患者都有机会接受手术,而贝伐单抗可以有效延长患者的 PFS 和 OS,因此手术前转换方案仍应包括贝伐单抗作为一线选择,尤其是对于有 RAS 突变的患者。仅且有研究证实贝伐单抗与伊立替康联用可显着提高ORR,[21]且研究结果并未发现贝伐单抗单克隆抗体可提高化疗的ORR。虽然贝伐单抗能否改善 ORR 值得怀疑,但考虑到并非所有接受转换治疗的患者都有机会接受手术,而贝伐单抗可以有效延长患者的 PFS 和 OS,因此手术前转换方案仍应包括贝伐单抗作为一线选择,尤其是对于有 RAS 突变的患者。仅且有研究证实贝伐单抗与伊立替康联用可显着提高ORR,[21]且研究结果并未发现贝伐单抗单克隆抗体可提高化疗的ORR。虽然贝伐单抗能否改善 ORR 值得怀疑,但考虑到并非所有接受转换治疗的患者都有机会接受手术,而贝伐单抗可以有效延长患者的 PFS 和 OS,因此手术前转换方案仍应包括贝伐单抗作为一线选择,尤其是对于有 RAS 突变的患者。

用贝伐单珠单抗_贝伐珠单抗的副作用_贝伐珠单抗

RAS野生型患者如何选择一线转化治疗的靶向药物一直存在争议。一项针对1755例接受靶向治疗的患者的荟萃分析也显示,化疗联合抗EGFR mAb和贝伐单抗的ORR相同,均为66.2%[22]。然而,该文章包含的回顾性研究过多,可能存在偏见。FIRE-3 是一项比较化疗联合贝伐单抗和西妥昔单抗的 III 期研究,结果表明西妥昔单抗在 RAS 野生型患者中的 ORR、ETS 和 DpR 优于贝伐单抗联合治疗组 [23]。PEAK 研究还证实帕尼单抗的 ETS 和 DpR 优于 [24]。2015 年,一项荟萃分析包括所有涉及两种靶向药物比较的 RCT 研究(FIRE-< @3、PEAK,) 也提示抗 EGFR 单克隆抗体的 ORR 明显优于 组 [25] 。因此,基于现有证据,抗EGFR单克隆抗体应作为RAS野生型患者一线转化治疗的首选。

术前转化治疗联合靶向药物方案选择

大肠癌肝转移的转化治疗中使用靶向药物已成为共识。然而,不同靶向药物时化疗方案的选择尚无定论。关于西妥昔单抗应该使用哪种化疗方案一直存在争议。较早的研究和OPUS结果表明,无论组合如何,都可以获得更高的ORR和更好的OS,但随后的COIN研究仅证实该组合带来了更高的ORR,OS并没有受益,后续的-VII研究也没有表明联合FLOX会给患者带来益处,因此以奥沙利铂为主的化疗一度被认为不适合与西妥昔单抗联合使用。然而,随后对这四项临床研究的亚组分析发现,奥沙利铂联合方案无效的原因与氟尿嘧啶的给药方式有关,口服或静脉推注5-Fu为主的化疗方案没有获益。2015年一项荟萃分析[26]回顾了多项抗EGFR单克隆抗体的研究,发现抗EGFR单克隆抗体联合伊立替康会比奥沙利铂带来更大的生存获益,但亚组分析发现持续输注5-Fu联合奥沙利铂与伊立替康相似。哪种化疗方案应与 联合使用也存在争议。研究结果表明,贝伐单抗联合用药并未给患者带来益处。2012 年的一项荟萃​​分析 [27] 得出了类似的结论。本文提出含伊立替康化疗联合贝伐单抗可延长OS,而含奥沙利铂方案未带来获益,不推荐一线贝伐克联合含奥沙利铂化疗方案。最近的一项荟萃​​分析 [26] 显示,贝伐克联合奥沙利铂或伊立替康或氟尿嘧啶的生存率没有显着差异,但亚组分析发现伊立替康联合贝伐克可能有更大的益处。进一步分析 在去除口服或静脉推注 5-Fu 方案后,奥沙利铂和伊立替康方案之间没有显着差异。此外,近期有两项关于三药联用和两药联合贝伐单抗的研究[28,[29]提出三药联用贝伐单抗会带来更高的ORR,甚至更高的ETS和DpR[30],理论上可以作为与贝伐单抗联用的首选。但三药联用贝伐克不良反应严重,需慎重选择患者。

近年来,结直肠癌肝转移的术前药物治疗取得了很大进展。不推荐靶向药物用于可切除肝转移瘤的新辅助治疗,但推荐一线靶向药物用于不可切除的转化治疗。抗EGFR单克隆抗体应作为RAS野生型患者一线转化治疗的首选,目前证据推荐一线联合含伊立替康或化疗。对于RAS突变的患者,应选择贝伐单抗作为靶向药物。三药联合贝伐单抗理论可作为首选,但不良反应严重,应慎重选择。

参考资料:略

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